天使之伞--农药中毒急救网移动版

经口摄入农药中毒是急诊科常见急症，随着高毒性的有机磷农药和百草枯在国内全面禁止销售，新型农药如新烟碱类杀虫剂中毒病例逐渐增多。新烟碱类杀虫剂作用于烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR），使虫体异常兴奋、全身痉挛麻痹而死，对昆虫有高度选择性，对哺乳动物毒性较低^[1]。研究表明，新烟碱类杀虫剂中毒患者的死亡率约为2.9%~3.1%，严重中毒患者可出现吸入性肺炎、呼吸衰竭、休克，甚至死亡^[2-3]。目前，新烟碱类杀虫剂有三代产品，吡虫啉为首个新烟碱类农药，噻虫嗪作为含氯噻唑结构的第二代新烟碱类杀虫剂代表，可提高对刺吸式和嚼咀式口器害虫的杀虫活性^[4]。目前国内尚未见噻虫嗪中毒报道，近期浙江大学医学院附属金华医院急诊科抢救一例重度噻虫嗪中毒患者，在常规支持治疗的基础上，给予盐酸戊乙奎醚注射液（长托宁）和血液净化治疗，效果满意，现报告如下。

一、病例资料

1.临床资料：患者男，48岁，既往体健，因“口服噻虫嗪农药7.5 h”入我院急诊重症监护室。患者于入院前7.5 h口服噻虫嗪30％悬浮剂（陕西安德瑞普生物化学有限公司）100 ml，随后出现恶心，呕吐胃内容物及药液。患者在口服噻虫嗪农药1.5 h后被家人发现，并送至当地医院，随后出现全身抽搐、肢体痉挛、呼吸急促、意识不清、氧饱和度下降，当地医院给予丙戊酸钠、奥美拉唑、甲泼尼龙、补液及速尿治疗，并予丙泊酚镇静下气管插管保护气道，20000ml清水洗胃。为进一步治疗，于服毒5h后转入我院急诊抢救室。患者在咪达唑仑每小时0.2mg/kg微泵持续镇静下仍出现全身抽搐，10s发作一次。予生理盐水3000ml快速静脉补液，蒙脱石散36g+甘露醇250ml注入胃管导泻， 并收住急诊重症监护室。入院查体：体温37.4 ℃，心率111次/min，呼吸21次/min，血压149/101mmHg，神志不清，阵发性抽搐，全身皮肤巩膜无黄染，未见皮疹、出血点，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射迟钝；经口气管插管接呼吸机通气，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音；心律齐，未闻及病理性杂音；腹平软，肝脾肋下未及，未触及包块，肠鸣音3次/min，双下肢无水肿，四肢肌张力增高，双侧巴氏征阴性。检查心电图示：加速交界性节律，QT延长，111次/min，无ST-T改变。头颅CT未见明显异常，胸部CT提示双侧胸腔积液伴双下肺膨胀不全。血气分析（吸氧浓度50%）：酸碱度7.31，二氧化碳分压28.5mmHg， 氧分压87.5mmHg， 乳酸5.6mmol/L。血常规检查：白细胞计数15.6×10⁹/L，血红蛋白111g/L，血小板计数430×10⁹/L。生化检查：钾离子2.91mmol/L，钠离子131.6mmol/L，总胆红素18.2μmol/L，丙氨酸氨基转移酶16U/L，肌酐109μmol/L，肌酸激酶580U/L，胆碱酯酶活力4682U/L。

2.治疗与转归：入院后继续给予患者呼吸机支持、补液、纠正电解质紊乱，加用每小时1.5 mg/kg丙泊酚、0.2μg/kg舒芬太尼加强镇静镇痛，每8h苯巴比妥钠针0.1g肌注止痉、每8h长托宁1mg肌注拮抗N型乙酰胆碱受体激动。同时留置股静脉血滤导管每隔12h行血液灌流（珠海健帆公司血液灌流器HA330-2）串联血液滤过治疗，共2次。患者入院14h后抽搐得到控制，遂停用苯巴比妥钠针和长托宁针，并逐渐减量镇静镇痛药物。入院40h，患者神志转清，四肢活动自如，自主呼吸试验通过后顺利拔除气管插管。继续观察2d， 患者复查生化检查：钾离子4.1mmol/L，钠离子141.7mmol/L，总胆红素13.4μmol/L，丙氨酸氨基转移酶16U/L，肌酐70μmol/L，肌酸激酶180U/L，胆碱酯酶活性4903U/L。其余各项检查无明显异常，遂出院。门诊随访1月，显示患者痊愈。本病例资料的报道已获得患者知情同意。

二、讨论

噻虫嗪是第二代新烟碱类杀虫剂的代表，化学名称为3-（2-氯-噻唑-5-甲基）-4-N-硝基亚胺-1，3，5-噁二嗪， 于1998年投入市场， 化合物中引入2-氯-1，3-噻唑-5-甲基的杂环结构，提高了咀嚼式口器害虫的杀虫活性^[5]。噻虫嗪是一种无味的结晶化合物，熔点为139.1 ℃，水溶性高，与第一代的吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫胺相比，噻虫嗪对鳞翅目、鞘翅目等害虫的杀虫活性有显著提高^[4]。与其他新烟碱类农药一样，噻虫嗪作用于神经系统nAChR，与神经受体发生结合，然后迅速阻断Na⁺/K⁺通道，并抑制神经内流的传递，持续刺激肌肉震颤，导致患者抽搐甚至死亡。由于新烟碱类药物对外周神经系统nAChR几乎没有影响，仅对哺乳动物中枢神经受体（α4β2和α7）亚型有影响，而且不易透过血脑屏障，对人的毒性远低于有机磷杀虫剂，对昆虫有高选择毒性作用^[6]。

大鼠急性毒性实验显示，口服后噻虫嗪可迅速吸收入血，90%的毒物和代谢成分通过尿液排出，大鼠急性口服半数致死剂量（LD₅₀）为5631mg/kg，皮肤接触LD₅₀≥2000mg/kg，吸入毒物LC₅₀（4h）≥3720mg/m^{3 [4]}。噻虫嗪在生物体内可被细胞色素P450s酶系代谢，主要代谢产物为噻虫胺和去甲基化的噻虫嗪，噻虫胺也属于第二代新烟碱类农药，对昆虫乙酰胆碱受体的亲和力高于噻虫嗪，因此具有更高的杀虫活性^[7]。虽然噻虫嗪难以透过血脑屏障，但仍然可以影响脑组织的胆碱酯酶活性，皮下注射噻虫嗪50或100mg/kg持续一周后，大鼠会出现焦虑行为增加，提取大鼠脑组织显示，大鼠海马、皮质和纹状体的乙酰胆碱酯酶活力降低，停药一周后仍无法恢复^[8]。可能的原因是噻虫嗪或其代谢物作用于大鼠的中枢nAChR，改变胆碱能传递，调节焦虑行为。对其他脏器的毒性研究方面，Green等^[9]发现，喂养噻虫嗪超过20周的小鼠，其主要代谢物为CGA332704，CGA265307和CGA330050，其中CGA330 050有明显的肝毒性和致癌作用，CGA265307也被证实是一种诱导性一氧化氮合酶抑制剂，可增加CGA330050 小鼠的毒性作用。对家兔的亚急性中毒研究发现，噻虫嗪可通过调节氧化/抗氧化状态，抑制细胞凋亡，对家兔具有潜在的肝毒性和促致癌作用^[10]。研究显示，噻虫嗪可通过诱导氧化和亚硝化应激引起雄性大鼠睾丸损伤^[11]。

随着新烟碱类农药的广泛使用，该类农药中毒患者逐渐增多，目前关于吡虫啉的临床文献较多，一项研究提示，吡虫啉中毒约占新烟碱类中毒的94%，其中86.2%的病例是通过经口摄入中毒，其余为皮肤接触和吸入中毒^[12]。中毒后的主要症状为头晕、心动过速、恶心、呕吐、皮炎、口腔黏膜病变，也可出现头痛、躁动、痉挛、定向障碍、嗜睡、肌张力下降，甚至昏迷等神经系统症状。死亡患者常出现高乳酸血症、休克、呼吸衰竭、肝肾功能衰竭等^[13-15]。另外，需要注意农药中溶剂和表面活性剂的毒性，吡虫啉产品常含有N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP），具有腐蚀性，对胃肠道有强烈刺激性，可加剧中枢神经抑制，大鼠实验发现NMP 有发育毒性，可导致胎鼠体重下降、头骨不完全骨化和畸形^[15]。

发生急性新烟碱类中毒患者，应首先全身洗消，去除农药残留，口服患者应尽早洗胃和导泻，除非怀疑农药已对消化道黏膜造成腐蚀。目前的文献表明，新烟碱类农药无特殊解毒剂，主要的治疗措施是对症支持，当患者出现昏迷、呼吸衰竭、休克时，应给予气管插管、呼吸机和循环支持^[6]。常规使用有机磷中毒的解毒药如阿托品和肟类复能剂可能会加重病情，斯里兰卡的一项队列研究中，预后最差的两例吡虫啉中毒患者均使用了肟类复能剂^[14]。监测患者血液吡虫啉浓度发现，口服农药后，血药浓度迅速升高，并保持高位10~15h以上，而此时患者症状恢复已出院，所以该研究认为血液净化对吡虫啉中毒无效^[14]。

一篇印度噻虫嗪农药中毒的病例报道^[16]，患者口服5g噻虫嗪颗粒2d后出现恶心、呕吐和腹痛，第3天少尿，第4天出现无尿，血肌酐698μmol/L，尿蛋白2+， 血透治疗2次后尿量恢复，1周后血肌酐恢复，随访3月，患者肾功能稳定，肾穿刺活检发现部分肾小管萎缩伴上皮细胞肿胀，肾间质轻度淋巴细胞浸润，考虑噻虫嗪引起的肾小管毒性导致急性肾损伤。

本病例中毒后迅速表现胃肠道症状，随后出现严重的抽搐、昏迷和呼吸衰竭，当地医院给予气管插管呼吸支持和洗胃治疗，转入我院。尽管给予多种镇静药物，患者仍出现顽固性抽搐，符合噻虫嗪农药导致nAChR持续刺激的作用。长托宁是一种长效抗胆碱能药物，具有抗毒蕈碱型和烟碱型胆碱活力，在我国有机磷农药中毒的治疗中得到广泛应用^[17]。长托宁可以拮抗乙酰胆碱在神经肌肉接头处的突触后膜上过多蓄积导致的肌肉强直性痉挛，根据其药理作用，我们尝试给予使用，在第二剂长托宁肌注2h后，患者抽搐停止，遂停止下一次给药。此时距离血液灌流结束已8h，因此我们认为长托宁在控制抽搐中起了重要作用。患者入院时血肌酐水平偏高，提示合并急性肾损伤，符合严重噻虫嗪中毒合并多器官衰竭。为加快体内毒物清除，我们给予血液灌流联合血液滤过治疗，在其他重度新烟碱类中毒抢救中也有类似报道^[16，18]。

总之，随着新烟碱类杀虫剂的广泛应用，新烟碱类中毒的病例也逐渐增多，噻虫嗪作为第二代产品，中毒机制和症状与第一代的吡虫啉相似。当患者出现呼吸衰竭、休克、持续的抽搐和昏迷时，有死亡风险。洗消、尽快清除体内毒物和对症支持是主要的治疗方法。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明 楼小华：论文撰写、数据整理；章炳文：论文修改；马旭灿：资料收集、数据整理

参考文献（略）