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限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）是心肌间质纤维增生所致心肌僵硬度升高，导致限制性舒张功能障碍，以单侧或双侧心室充盈受限和舒张容量减少，最终导致心力衰竭的心肌病^{[1, 2]}。虽然RCM的发病率较低，约占心肌疾病的4.5%，但其预后较差，且常难以与缩窄性心包炎（constrictive pericarditis，CP）鉴别，从而影响治疗方案及对预后的判断。本文就RCM的临床诊疗进展进行简要综述。

1 临床诊断

据文献报道，RCM的发病与地域、种族、性别等因素相关，多发生于热带和温带地区，但未见大规模统计数据^[3-5]。我国上海、云南和广西等各地均有散发的病例报道。大多数RCM患者发病年龄较早，男女比例2:1~3:1。目前临床诊断RCM主要根据病史询问、体格检查及辅助检查，包括血液检查、心电图、X线胸片、超声心动图、核磁共振成像、心肌活检、心导管检查等方法。

1.1 临床表现

RCM临床表现差异大，以舒张功能障碍为主，收缩功能正常或接近正常，病程晚期收缩功能可能降低。患者终末期出现右心功能衰竭为主，主要表现为体循环淤血, 如颈静脉怒张、肝脏肿大、腹水、下肢水肿、静脉压升高等；部分可出现左心功能衰竭，表现为呼吸困难、咯血及肺底细湿啰音等；也有可能出现低心排出量症状，伴有晕厥，甚至出现血栓栓塞或猝死等。其他的非特异性表现包括乏力、气促、活动耐量减退、体格发育缓慢等^[6]。

1.2 诊断及鉴别诊断

RCM临床诊断为排他性诊断^[7]，需除外肥厚型心肌病^[8]、瓣膜性心脏病、心包疾病和先天性心脏病等，主要与CP相鉴别。CP指各种心包炎的最终结局，引起心包粘连增厚，纤维组织增生，致心包纤维化、钙化形成缩窄，继而出现心包增厚和僵硬，心脏活动受限，影响心脏舒张期充盈和容量，从而引起相应的循环系统症状。虽然RCM和CP均表现为舒张功能障碍性心脏疾病，临床症状极其相似，但是两种疾病的治疗方案和预后却有很大差异^[9]，因此准确诊断对于指导临床治疗有重要的意义。表1为复习文献后总结出的RCM和CP的临床鉴别诊断要点。

虽然RCM与CP可从不同的方面进行鉴别，影像学检查方法也在不断更新，但临床上因两种疾病无特异性的鉴别点，且临床表现和血液动力学改变极为相似，因此无创性检查常不能完全鉴别这两种疾病^[15]，这对RCM的临床诊疗提出了巨大的挑战。

据国内外文献报道^[15,16]，RCM可被误诊为左心室心肌致密化不全、扩张型心肌病、病毒性心肌炎、CP等，其中CP与RCM在临床上最难以鉴别。误诊病例多因劳力性心悸、气促、肝脾肿大等心功能衰竭症状入院。CP患儿误诊为RCM者, 多表现为心功能衰竭症状，予以利尿、强心等对症支持治疗效果不佳，最终需通过心脏计算机断层摄影术（CT）、超声心动图等一系列影像学检查鉴别有无心包病变。CP患儿经过心包剥脱术治疗后，多数在症状改善后出院。有文献报道，有病例因影像学鉴别困难未能有效鉴别RCM与CP，但临床诊断为CP而行手术，术中却明确诊断为RCM，最后死于术后并发症^[16,17]。由此可见，RCM与CP的临床鉴别比较困难，严重时可因错过治疗时机而影响预后，此时可考虑基因诊断或心肌细胞活检。

2 病因诊断

2008年，欧洲心脏病学会提出，当临床难以明确诊断心肌病时，应注重心肌病的病因诊断，针对病因进行探索性治疗^[2]。RCM按照病因分类，分为特发性RCM和继发性RCM。

2.1 特发性限制型心肌病病因

特发性RCM多见于儿童，且目前大量文献提示基因突变为其主要病因^[18]，表2为目前已知的RCM相关突变基因。目前国内、外的研究热点为心肌蛋白相关基因突变，研究大致有三类。

肌钙蛋白I（TNNI）的基因错义突变：Yumoto等^[25]研究TNNI3基因突变可致心肌细胞Ca²⁺的敏感度改变，心肌收缩力增强和舒张功能受损。国内外研究者发现，RCM患者TNNI3突变位点所致结果包括TNNI3-8 sp190His、Arg192 His、TNNI3-7 Lys178Glu、Arg145Trp、Ala171Thr、Leu144Gln，均为单基因突变位点。2013年发表的3例限制型心肌病患儿遗传分析结果显示，其中2个病例分别发现了TNNI3基因突变位点，分别为Arg204 His和Arg192 His，研究表明这样的基因突变可引起心肌纤维对Ca²⁺的敏感度增加，造成心肌收缩力增强和纤维舒张功能受损^[23]。

肌钙蛋白T（TNNT）的基因缺失突变：国内学者杨世伟等^[23]对1例限制型心肌病患儿排除继发性心肌病后，行遗传基因分析发现，TNNT2基因第9外显子新发双缺失突变（c.297-302 AATGAG deletion），造成第100.101号相邻编码氨基酸的缺失（p.Asn100 Glu101 del）。该研究显示，Asn100单个缺失可造成心肌细胞Ca²⁺的敏感度增加，心肌收缩力增强和纤维舒张功能受损，Glu101单个缺失可造成心肌细胞Ca²⁺的敏感度降低，而p.Asnl00-Glu10l del 双缺失的整体效应表现为：心肌细胞Ca²⁺的敏感度增加，心肌收缩力增强和舒张功能受损。Pinto^{[24, 26]}发现，TNNT2基因突变可影响心肌Ca²⁺的敏感度。

结蛋白基因杂合突变：结蛋白为存在于心肌、骨骼肌、平滑肌中的中间丝蛋白。结蛋白相关研究提示，结蛋白基因突变可致各种心肌病。有文献报道，临床上确诊RCM者检测出结蛋白外显子基因突变，而该突变可导致结蛋白Glu413Lys^[20]。

基因突变的临床意义：由于表观遗传学作用，编码心肌相关蛋白的基因突变可致不同种类的原发性心肌病，包括MYH7、MYBPC3、TNNT2 突变；MYH7、MYBPC3突变可见于RCM，也可见于肥厚型心肌病。但上述基因突变位点均未在其他疾病中发现。

由于心肌病发病率较低，尚缺乏大规模、多中心临床数据证实基因突变位点与临床疾病的直接关系。对于RCM的诊断，依旧需要结合临床诊断，基因诊断可以提供病因学资料。

2.2 继发性限制型心肌病病因

继发性RCM多继发于全身系统疾病，如浸润性或贮积性疾病( 淀粉样变^[8]、结节病、血色病) 累及心肌；心内膜纤维化、嗜酸细胞性心内膜炎、心内膜纤维弹力增生症累及心内膜；放射线损害，蒽环类抗肿瘤药物累及心肌和心内膜同时受损^[2]等。

3 预后

在所有类型心肌病中，RCM预后最差，50%的患者在确诊后2年左右死亡。有研究显示, 乌干达死于心力衰竭的患者中，14%左右被诊断为心内膜心肌纤维化^[28]。在热带及温热带，RCM的死亡率可达15%~20%。澳大利亚有报告称，所有心肌病中RCM占2.5%^[3]；另外有资料显示，中国上海RCM发病率约4.7%，随访6个月时死亡率约31.3%^[29]；郑州相关调查显示，当地RCM发病率为10.8%，死亡率达37.5%^[30]；Matsumori等^[31]报道，RCM发病率为0.2/100000，年死亡率约为10%，其中1/3死因为猝死或心律失常。

4 治疗

目前为止，RCM的治疗方法主要为对症治疗，包括药物治疗、手术治疗，目的是改善心功能。目前RCM病因研究也是研究重点之一，考虑到基因突变为主要病因，基因治疗或将成为根治RCM的新方向^[32]。

药物治疗：RCM药物治疗的原则是改善心室的顺应性、增加心室的充盈和改善舒张功能，但疗效均不满意。药物治疗包括利尿剂、血管扩张剂、钙拮抗剂、心肌营养药物等综合治疗^[6]。利尿剂和血管扩张剂可缓解症状，但应注意小剂量使用，避免降低心室充盈而影响心排出量；钙拮抗剂对改善心室顺应性可能有效；舒张功能损害明显者，在发生快速心房颤动时可应用洋地黄制剂改善心室充盈；有附壁血栓和( 或) 已发生血栓栓塞者应加用抗凝及抗血小板药物。

起搏器治疗：因RCM可致循环衰竭及心律失常等表现，对于有明显心肌缺血及晕厥的患者，可考虑置入埋藏式心脏复律除颤器，对猝死高危患者有利。

外科手术：（1）心内膜剥脱术：当内科治疗疗效不佳时，提示心内膜纤维化严重病变时，则可选择心内膜剥离术，若累及心脏瓣膜病变，则手术内容包含切除附壁血栓和纤维化的心内膜，置换二尖瓣与三尖瓣。（2）心脏移植：在克服伦理学及心脏排异等难关后，对于RCM患者，心脏移植被视为最为有效的根治术，且已有手术成功的病例^[33]。

基因治疗：虽然RCM与多种基因突变有关，但目前尚少见基因治疗的相关报道。不过，针对心肌病的基因治疗已经开始进行有益的探索^[34]，这将是未来RCM治疗的研究热点。