天使之伞--农药中毒急救网移动版

通过体外循环清除血液中毒物的概念于十八世纪提出，血液净化技术起源于1913年，Abel在水杨酸中毒动物模型取得成功^[1]。近40年来，血液净化技术的肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）迅速发展，临床广泛应用，中毒急救是其应用领域之一^[2]。2011年体外清除治疗中毒协作组（extracorporeal treatments in poisoning workgroup，EXTRIP）在加拿大成立，2012—2016年先后出台了多个中毒血液净化指南，但对于我国常见的农药中毒，如百草枯中毒和有机磷中毒尚未涉及^[1,3]。近20余年，随着经济发展和交通状况迅速改善，基层卫生机构常见的农药中毒也成为城市综合医院的一个重要患者来源^[4]，中毒急救由单一的全血灌流技术扩展为各种血液净化模式的综合应用，提出了一些新治疗理念，如杂和血液净化、序贯血液净化及强化血液净化等^[5-6]，下面结合研究进展及笔者的临床实践论述强化血液净化治疗中毒的相关问题。

1 强化血液净化的基本概念

治疗剂量是指RRT过程中单位时间净化血液的总量，在治疗中无法精确测量，置换液总量、滤出液的总量、单位时间置换液的量等均能不同程度反映治疗剂量，但并不等于治疗剂量。完全后稀释持续静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous haemofiltration，CVVH）治疗时，清除率（治疗剂量）为筛选系数和超滤率（ultrafiltration rate）的乘积，小分子物质（如尿素）的筛选系数等于或接近于1.00，超滤率可基本等于清除率，多数学者同意用超滤率来表示治疗剂量^[7]。2000年，Ronco首先提出血液净化治疗剂量和疾病预后相关，为规范临床研究，2016年成立的术语标准化创意联盟（Nomenclature Standardization Initiativealliance，NSI），规范了和治疗剂量相关的重要参数：效率（efficiency）、强度（intensity）和功效（efficacy）^[7]。治疗效率，即清除率，指单位时间内被净化的血液量，在后稀释治疗时，基本等于超滤率，常用以比较相同血液净化模式（常为RRT）不同治疗设置（超滤率）的不同效率。治疗强度是治疗效率与治疗时间的乘积，反映一段治疗时间内被净化的血液量，治疗强度与治疗效率相比更能代表实际治疗剂量^[8]。治疗功效是治疗强度和表观分布容积的比率，对于一室毒代动力学模型的毒物需要重点关注，虽然可以通过提高治疗强度增加毒物清除，但如果表观分布容积大于1，最终清除的毒物与体内总毒物量相比低于30%，临床意义有限；对于二室或三室模型毒物，即使表观分布容积大于1，但再分布时间明显较长的，在再分布结束前，提高治疗强度虽不能明显增加治疗功效，但清除毒物的量可达体内毒物量的30%以上，临床也是有意义的^[8]。

“强化血液净化”可以理解为高强度血液净化治疗。脓毒症患者，特别是合并急性肾损伤时，在CVVH模式下，增加治疗强度通过增加超滤率、而非治疗时间的延长实现^[9-10]。临床研究发现，同是脓毒症患者给予高强度的RRT治疗，部分患者炎症因子和凋亡因子明显下降，预后改善，而部分患者上述指标水平反而上升，病死率增加^[11]。上述治疗强度的研究提示脓毒症患者是高度异质性的一组疾病，同一种治疗强度，即便是高强度血液净化，结果也不同，剂量个体化或目标导向性血液净化是临床治疗的基本原则和进一步的研究方向^[12-13]。

2011年，沈燕和查艳^[14]在国内首先使用“强化血液净化”这个概念，明显不同于国外的高强度血液净化的狭义范围，在这篇文献中，“强化血液净化”实际为血浆置换和CVVH的联合治疗方案。国内“强化血液净化”为广义的治疗强度增加的血液净化治疗，泛指通过增加被净化的血液量和（或）增加治疗时间来达到增加治疗强度的血液净化方案，同时联合相同或不同的血液净化模式、序贯不同的血液净化模式和（或）增加治疗时间均属于“高强度血液净化”或“强化血液净化”。

2 强化血液净化治疗中毒的循证依据

急性中毒的临床研究组织困难，特别是急性中毒的血液净化治疗RCT研究更是缺乏，但循证医学并非仅指大规模、多中心、随机、双盲对照研究，队列研究、病例对照研究和病例报告均属于循证医学证据，证据级别虽然偏低，均是指南的重要依据。EXTRIP已经发布的13个指南，均在缺乏高级别证据的前提下由专家投票确定，临床实践中具有重要参考意义^[15]。

百草枯中毒是我国常见农药中毒，也是病死率最高的农药中毒之一，2013年《急性百草枯中毒诊治专家共识》中认为血液净化存在争议及缺乏循证医学证据，没有明确的推荐意见^[16]。百草枯理化性质、毒代动力学特点决定百草枯中毒属于血液净化的适应证^[17-18]。已有研究将全血灌流时间由2h延长至6h，增加治疗强度，百草枯中毒家猪病死率由100%降至25%，这是百草枯中毒最早的强化血液净化方案^[19-20]。亦有学者根据上述研究提出了“8+8”全血灌流方案，即确诊后立即行第1个8h全血灌流，灌流器每2h更换1次，中间4h给予免疫抑制冲击治疗，之后再行第2个8h全血灌流，进一步增加了治疗强度，有效降低病死率^[21-23]。Hsu等^[24]的系列研究奠定了治疗百草枯中毒的两大基石：早期强化血液净化和免疫抑制冲击治疗，在中毒后4~5h内早期强化血液净化可以降低死亡风险40%~60%。通过增加全血灌流时间提高百草枯的清除率，中重度百草枯中毒的患者均为标准化16h，部分患者可能存在治疗过度，而部分可能存在治疗不足。

血中百草枯浓度和灌流的清除效率相关，血中百草枯浓度较高时，选择治疗效率较高的全血灌流；当血中百草枯浓度较低时，可以选择治疗效率较低的CVVH^[25]。防止反跳是百草枯中毒治疗的另一重要方面，治疗效率较低的CVVH是较好选择^[19]。Koo等^[22]提出6h全血灌流序贯CVVH强化方案，减少了全血灌流强度，增加了CVVH治疗强度，平均治疗时间57h，进一步清除血中百草枯，有效防止反跳，但与单纯6h全血灌流组比较病死率没有降低。Koo的研究免疫治疗方案为加勒比方案，虽然强化治疗组总血液净化时间达到60h以上，但由全血灌流切换为CVVH的时机相对盲目，阴性研究结果和上述两个因素有关，2017年以此类研究为对象的Meta分析结果亦未发现全血灌流序贯CVVH的强化方案可以降低病死率^[26]。

全血灌流和CVVH的百草枯清除率是有差异的，全血灌流的效率要高于CVVH，相同时间内全血灌流治疗强度要高于CVVH，高效率的全血灌流持续时间是关键因素，既提高强度又避免浪费医疗资源。根据血中百草枯浓度降至0.1mg/L或尿中百草枯浓度降至0mg/mL，将全血灌流切换至CVVH，并维持72h，较全血灌流组病死率降低（32.2% vs 56.9%，P=0.01），特别是对于50mL中毒量以下患者^[27-28]。2018年和2019年综合国内外RCT和多项病例对照研究的Meta分析^[29-30]证实，目标导向的全血灌流联合CVVH的强化治疗方案可以延长患者生存时间、降低病死率。根据目前的循证医学证据，对于中重度百草枯中毒患者早期目标导向的全血灌流序贯CVVH的强化血液净化方案可以降低病死率。

持续血浆灌流序贯CVVH、双罐（灌流器）串联治疗等进一步提高治疗强度的方案都是有益尝试，病死率与目标导向强化血液净化方案基本接近，有条件的医院可以借鉴^[31-33]。上述目标导向的强化治疗方案为代表，强化血液净化之所以可以降低病死率，与明确的毒物理化特征、基本明确的毒代动力学、不同血液净化模式的效率比较及不同模式及时切换密切相关。而作为更常见的有机磷类中毒，其毒物理化性质不同、毒代动力学和毒效学复杂及个体化的解毒剂使用使血液净化治疗的混杂因素明显增加，血液净化方案的循证研究更难。

3 强化血液净化治疗中毒的误区

强化血液净化的研究多集中于中毒救治领域，无统一的概念和标准，上述理念的提出确实改善了部分患者的预后，但也存在一些误区，不可避免地导致了医疗资源的浪费。

3.1 不能被清除的毒物，盲目增加剂量

三环类抗抑郁药、对乙酰氨基酚、乙醇和苯二氮卓类为非经典毒物（nonclassic toxins），不建议血液净化治疗或即使重症中毒，血液净化治疗受益有限^[34]。三环类抗抑郁药重度中毒合并昏迷、休克和严重心律失常，临床医生经常给予血液净化治疗，通过增加灌流时间和联合不同血液净化技术以期改善症状和预后^[35]。三环类抗抑郁药为高分布容积药物，以阿米替林为例，表观分布容积为20L/kg，如果体质量60kg患者服用2400mg，假设经胃肠道完全吸收，分布平衡后血中浓度将为2000ng/mL，假使给予全血灌流6h的强化治疗方案，血流速度设定为350mL/min（红细胞压积40%时血浆流速为210mL/min），假设灌流清除率为100%，则灌流的清除效率为210mL/min，1h的治疗强度为12600mL（25.2mg），在最理想高效清除效率下6h可清除150mg，仅为全部中毒量的6%左右，通过延长治疗时间在治疗效率不变的情况下可以提高治疗强度6倍，但治疗功效由1%提高至6%临床意义不大，故高分布容积的毒物无特殊原因不建议血液净化治疗^[1]。三环类抗抑郁药在体内分布后，心和脑组织浓度是血中浓度40~200倍，即便血中游离药物能被清除，对靶器官内浓度影响也小，EXTRIP推荐对于三环类抗抑郁药中毒，无论轻重、早晚均不建议血液净化治疗^[36]。4h全血灌流对阿米替林中毒家猪的血中浓度、临床症状均无影响，然而，仍然有1%~3%临床医生坚持认为强化血液净化可以改善三环类抗抑郁药中毒患者的症状和预后，在临床工作中要着力避免^[37]。同时也应明确三环类抗抑郁药等高分布容积药物中毒不能经强化血液净化清除，但并非是血液净化的禁忌证，当合并严重酸中毒、急性肾损伤或横纹肌溶解综合征等情况时，血液净化治疗仍是适应证，并个体化选择模式和治疗强度^[34,38]。

3.2 不遵循毒代动力学，盲目增加频率

通过强化血液净化清除毒物的根本目的在于改变急性中毒的毒代动力学，临床需要根据每种毒物的毒代动力学特点选择恰当的治疗模式和强度。如铊的表观分布容积为3~10L/kg，体内分布为二或三室模型，由中央室（血液循环）进入深室靶器官（中枢神经系统）需要24h以上，再分布完成前是血液净化治疗的“时间窗”，铊中毒治疗时间窗宽在24~48h^[39]。而百草枯中毒的治疗时间窗宽在4~5h，在有限的时间内要尽量提高治疗效率，以增加治疗强度，血液灌流效率高于血液透析、CVVH，早期高治疗强度的血液灌流是主要血液净化模式。有学者为提高百草枯的清除率提出全血灌流“3-2-1-1”方案：第1天连续进行3次灌流，每次2.5h；第2天连续进行2次灌流，每次3.5h；第3、4天分别进行1次灌流，每次5h^[40]。上述方案是不能达到早期高效清除百草枯，防止百草枯在靶器官肺内主动蓄积，第1天治疗强度没有目标性；后续的血液净化目的在于进一步持续清除深部组织释放的百草枯防止反跳，间断的全血灌流是不能达到上述治疗目标，“3-2-1-1”灌流不符合毒代动力学特点，治疗早期强度有可能超过需求，也可能达不到目的，后续治疗低效持续模式是较佳选择^[41]。有机磷中毒救治过程中也存在类似问题，增加早期连续灌流次数并不能预防反跳发生，间隔24h全血灌流方案可以降低病死率，全血灌流是否需要序贯CVVH治疗值得进一步研究^[42-43]。

3.3 不明确治疗目标，盲目联合治疗模式

重度中毒是重症医学的一个重要部分，临床医生在治疗中毒时，不能局限于毒物的清除，应把患者作为一个整体，给予恰当的支持治疗才符合现代中毒救治理念^[44]。血液净化是重要的支持治疗手段，纠正严重内环境紊乱具有优势，对于二甲双胍重度中毒可以通过血液净化纠正严重酸中毒，虽然经过血液净化可以清除一部分二甲双胍，但把清除二甲双胍作为治疗目标的思路是错误的^[45]。二甲双胍导致严重酸中毒，血乳酸浓度可以达到30mmol/L以上，进一步导致休克等严重合并症，单纯通过血液透析或CVVH并延长治疗时间来增加治疗强度也不能纠正酸碱平衡紊乱，往往需要同时给予血液透析和CVVH的强化方案^[46]。仍把清除二甲双胍作为治疗目标，联合CVVH和全血灌流治疗模式对于清除乳酸纠正内环境紊乱属于低效、低强度方案^[47]。

总之，血液净化技术的使用，特别是强化血液净化的恰当使用，使重症中毒的病死率进一步下降；但同时也存在争议，强化血液净化技术的不恰当使用，包括时间延长、频率增加及错误联合使用，不但不能降低病死率，还会增加医疗风险、浪费医疗资源。

参考文献（略）

文章来自：李国强.强化血液净化治疗中毒：过犹不及[J].中华急诊医学杂志,2019,28(11):1338-1342. DOI号:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.11.002