天使之伞--农药中毒急救网移动版

除草剂从19世纪起在农业中广泛运用，是控制杂草的有效手段，尤其是在我国农村地区。然而，除草剂同时也成为自杀和意外中毒的常见毒物，可造成多个器官或组织严重损伤、衰竭，甚至死亡。除草剂分子结构复杂，不同类型除草剂生物利用度、毒性及组织特异性存在差异^[1]。目前关于除草剂中毒报道较多，包括意外和以自杀为目的的摄入，如何减轻除草剂对机体的危害是急诊诊疗中的关键问题。因此，对常用除草剂进行分类、总结临床诊治方案，对于除草剂中毒救治有重要意义。

1 除草剂中毒的流行病学

目前市面上常售的除草剂包括有机杂环类（百草枯、敌草快）、有机磷类（草甘膦、草铵磷）和酰胺类除草剂（乙草胺）等。百草枯于1962年进入市场，水溶液成人致死量为5～15mL（20～40mg/kg），每年有20万~30万百草枯急性中毒病例^[2]。百草枯对机体的损伤呈现剂量依赖性，病死率高达50%以上^[3]。鉴于此，2014年7月1日起停止百草枯水剂生产，在2016年7月1日起禁止百草枯销售^[4]。随着百草枯的禁用，近年来敌草快中毒病例逐年增长^[5]。敌草快多为水溶制剂，常用浓度为20%，人致死剂量为6～12g，病死率为20%～60%，对机体的损伤作用与剂量呈正相关^[6]。

草甘膦隶属有机磷类除草剂，是当前世界使用最广泛的除草剂，全球每年用量约为86亿kg。2000年美国环境保护署将其定为低毒性除草剂，病死率为2%～3%，其在哺乳动物中具有代谢快的特性（半衰期为5～10h）^[7-9]。大鼠急性口服致死剂量为4320mg/kg，皮肤接触致死剂量为2g/kg，吸入致死质量浓度为4.43mg/L。近年来发现，实验动物长期暴露于草甘膦中可导致癌症的发生^[9]。与其他有机磷农药相似，草甘膦也可残留于环境中危害人类健康。

乙草胺为酰胺类常用除草剂，也是我国使用量较大的除草剂之一，其为油菜田杂草防治的主要措施^[10]。乙草胺为低毒性，但其病死率仍为0～20%，其对许多物种均可产生毒性。乙草胺也可残留于环境中而对人类健康造成危害。

2 除草剂中毒的毒物检测进展

临床通常很难量化毒物摄入剂量，尤其是在伴有呕吐和（或）参杂其他除草剂的情况。且缺乏建立于毒物水平的病情分级标准。因此精准、有效的毒物检测显得尤为重要，毒物检测结果对病情评估、预后判断和指导救治具有重要意义。

2.1 气相色谱法（gas chro-matography，GC）

GC可检测血液和尿液中的百草枯及草甘膦浓度^[11]。检测血液中百草枯时回收率可达80%，检测限可达0.025mg/L^[12]。该方法具有灵敏度高、分离效果好及仪器较简单等优点，但需要将百草枯进行衍生化，转变为挥发性二烯六氢化后衍生物方可检测，操作较复杂，不适合检测大批量样本。

2.2 高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）

HPLC是检测百草枯最常用的方法，具有技术可靠、仪器稳定、操作成本低的特点，检测灵敏度也较高。HPLC以液体为流动相，使待测物质在柱内分离洗脱后，再流经检测器，进而使用紫外、荧光、电化学等方法进行检测。Hara等^[13]发现该方法的回收率可达95%，检出限为0.005mg/L。近年来，随着技术的发展，高效液相色谱- 串联质谱法（high performance liquid chromatography- tandem mass spectrometry，HPLCMS/MS）、超高效液相色谱-串联质谱法及超高效液相色谱-高分辨率质谱法（ultra-high performance liquid chromatography- high resolution mass spectrometry，UPLC-HRMS）等技术多运用于百草枯、敌草快、草甘膦及乙草胺等多种除草剂的检测，具有更快速准确的定性筛查和定量分析^[11,14-18]。

2.3 酶联免疫吸附法（enzyme- linked immunosorbent assay，ELISA）

ELISA是一种定量测定的方法，国内外均有将其用于检测人和动物血清及尿液百草枯含量的研究^[19-20]。ELISA具有特异度强、操作简单、灵敏度高及应用广泛等特点，适用于大批量样本高通量分析。

2.4 毛细管电泳法

毛细管电泳法与其他方法比较，灵敏度较差，且受仪器、检测过程及进样量的限制，目前较少用于毒物检测，但可作为气相色谱和液相色谱的补充方法。

2.5 二阶导数光谱法

二阶导数光谱法可快速、简单测定血液和尿液中的百草枯和敌草快。血液中用磺基水杨酸脱蛋白，尿液中用氢氧化钠-连二亚硫酸钠溶液还原^[21]。在二阶导数光谱中分别在396~403nm和454~464nm的振幅峰上对还原的百草枯和敌草快进行定性和定量分析。对于血清样品，整个过程在大约10min内完成，对于尿液样品，在大约5min内完成整个过程^[22]。

2.6 其他

包括分光光度法等，都是简单的定性分析方法，不能提供准确的毒物水平。

3 基于代谢组学和生物信息挖掘的急性中毒诊断和预后评估的新方法

随着生命科学与计算机科学的结合与迅速发展，生物信息学被很好地应用于生命科学研究领域，也成为急诊中毒诊断和预后评估的新方法。因毒物检测尚未在各级医院广泛开展，基于代谢组学和生物信息学的方法对百草枯急性中毒的诊断和预后开展了一系列研究。

近年来，代谢组学对百草枯中毒代谢物的变化规律进行了研究，并以机器学习法，建立基于临床患者血液指标（血常规、肝肾功能、出凝血、血气分析等）和血液小分子代谢物指标的评价百草枯中毒病情和预后的有效方法。研究发现，百草枯中毒后可干扰血清代谢物，对代谢组学数据多变量分析发现，早期血液代谢物筛查可用于预测百草枯中毒患者的预后，其中二十碳五烯酸是急性百草枯中毒早期重要的生物标志物^[23]。基于支持向量机的运用，有报道急性百草枯中毒患者的血液指标可以对预后进行评估^[24]。首先特征性地选择确定有益的血常规指标，然后执行增量特征选择过程，找到最具代表性的特征子集，采用血常规检测和百草枯质量浓度指数与血常规检测结合构成特征集，最后将最优特征集输入支持向量机模型，通过网格搜索策略对参数值进行训练来进行性能评估。结果显示，白细胞和中性粒细胞绝对值与百草枯中毒死亡相关性较高。这一研究结果提示，在没有百草枯质量浓度检测的情况下，血常规结果能起到初步确定百草枯急性中毒预后的效果^[24]。此外，还有利用动脉血气分析和肝肾功能指标等在百草枯中毒中做了相关智能预测的研究被报道^[25-26]。

4 除草剂中毒的治疗进展

急性除草剂中毒的救治可参照一般中毒救治原则，包括中断毒物继续摄入、清除血清和组织中的毒物、解毒剂的使用、并发症防治以及对症支持治疗等。遗憾的是，迄今尚无百草枯、敌草快、草甘膦及乙草胺中毒的特效解毒剂，目前临床救治主要依靠早期综合治疗。

4.1 中断毒物继续摄入

对于口服中毒患者，早期洗胃是阻断毒物继续摄入的关键，毒物与机体接触时间越长，预后越差。在遵守洗胃指征的前提下，建议尽早、反复且彻底洗胃，并使用吸附剂和导泻救治。但敌草快中毒洗胃治疗存在争议。Jones等^[27]建议摄入敌草快后应1h内接受洗胃以阻断继续摄入。同时也有研究显示，对敌草快中毒患者是否实施洗胃治疗对预后影响无差异^[28]。这可能与接诊的敌草快中毒患者毒物接触时间更长，以及市场销售的敌草快可能掺杂百草枯成分而导致预后不佳有关^[29]。对皮肤接触者，也应尽早远离毒物接触，脱去被毒物或呕吐物污染的衣物，并采用清水及肥皂水清洗身体及毛发。眼接触者也应用流动清水进行彻底清洗，并请眼科协助治疗。

4.2 血液净化

在急诊中毒中最常使用的血液净化方式是血液灌流（hemoperfusion，HP），通过清除血液循环中的毒物，减少其在体内的蓄积。尽管在急性中毒中，HP的使用存在争议，但也有证据表明使用HP可以降低病死率。Hsu等^[30]发现，在百草枯中毒4h内采用HP治疗可以将死亡风险降低约81%。HP治疗可每日1次，每次3～4h，当血浆百草枯浓度降至50μg/L以下后，可结合临床确定HP疗程^[31]。而接受HP治疗后，组织中的百草枯可因浓度差再次入血，因此可能需要反复进行HP治疗。

多项临床研究表明，患者生存时间因HP持续时间的延长也相应延长^[30,32]。但也有报道称，对百草枯中毒早期积极进行HP治疗后，反复的HP对患者28d内病死率没有明显影响^[30,33]。草甘膦除草剂因具有表面活性剂，活性剂分子量往往超过500Da，因此HP可清除草甘膦及其表面活性剂。Ozaki等^[34]报道，对敌草快中毒患者使用HP治疗后低血压和进行性代谢性酸中毒立即得到改善，且其他临床症状也逐渐改善。

连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）也可运用到除草剂中毒中以清除血浆毒物水平，尽早使用还可起到预防肾功能衰竭的作用，且当患者血浆百草枯质量浓度在1000～5000μg/L时，CRRT治疗对百草枯中毒患者预后的改善程度要大于血液灌流^[31]。两种治疗方法的结合可能增加百草枯中毒患者的生存率，可能是当前临床治疗的一种较为有效的方案。敌草快中毒患者出现急性肾小管坏死、急性肾功能衰竭是一个突出临床表现，因此，CRRT治疗可能更加有效。

除百草枯外，其余除草剂在血液净化，尤其是血液灌流方面的研究较少。且关于HP治疗的应用也存在争议。因此，除草剂中毒HP治疗的指征、时机、间隔时间及次数的把控等问题上，仍需通过多中心、大样本的临床研究证实，为规范化治疗提供精确科学指导。

4.3 联合药物及对症支持治疗

除草剂急性中毒后还应给予利尿、补液、维持水电解质平衡、护胃护肝、给氧纠正低氧血症等。可使用维生素C和谷胱甘肽清除氧自由基。百草枯中毒还可采用甲泼尼龙、环磷酰胺尽早预防肺纤维化。此外吡非尼酮也在百草枯中毒小鼠中发现具有抗纤维化作用^[18]。静脉注射脂肪乳剂被提出可能通过与草甘膦表面活性剂作用，从而降低草甘膦含量，减弱其心血管毒性^[11]。

4.4 其他

在小鼠肺泡上皮Ⅱ型细胞发现，百草枯诱导的细胞凋亡与线粒体分裂有关。线粒体动力相关蛋白（dynamin-related protein，Drp）1和线粒体分裂蛋白（mitochondrial fission protein，FIS）1激活后导致线粒体分裂。Drp1受抑后引起线粒体损伤、细胞色素C（Cytochromes c，Cyt-c）释放、氧化应激和细胞凋亡。研究还发现，抗氧化剂抗坏血酸不仅能减轻氧化应激和细胞凋亡，还能抑制线粒体裂变和Cyt-c的释放。线粒体分裂的调控可能为百草枯中毒的治疗提供一种新的策略和治疗靶点^[35]。

5 展望

5.1 制定专家共识或诊治指南

制定专家共识或诊治指南是规范以上常见致死性除草剂急性中毒救治的关键。2013年中国医师协会急诊医师分会组织我国中毒专家制定了《急性百草枯中毒诊治专家共识（2013）》，指导急诊医师对急性百草枯中毒进行规范化临床诊治，近几年，学者们对百草枯中毒研究取得了一定成绩，该共识有待进一步更新。近年来，我国中毒专家们制定了一系列急性中毒的专家共识，而对于尚未制定或已有中毒专家共识，需要大家的力量共同努力推动完善和更新，如需要尽快制定《敌草快中毒诊治专家共识》等，以期进一步规范这些致死性除草剂急性中毒的诊治，从而提高救治质量。

5.2 加强毒物检测技术

毒物检测是急诊救治的关键环节之一，目前市面上出售的除草剂鱼龙混杂，一种除草剂可能含不同类别除草剂成分。但毒物的检测由各种原因未能得以很好地普及，这给救治带来了一定的困难。毒物的及时检测，能明确诊断，使治疗更精确，能提高救治效率，但临床上毒物检测资质尚需进一步规范和认证。不管怎样，积极普及毒物检测和开发更经济便捷的毒物检测技术对除草剂及其他中毒精确诊治有重要意义。

5.3 加强临床科研合作

当前我国除草剂等常见急性中毒缺乏更科学的救治指导。针对未明确毒理机制和有效治疗方法的毒物中毒，应加强临床与基础结合的科研合作，并开展多中心临床除草剂等中毒流行病学调研、大样本的临床随机对照研究、中毒出院患者随访等，为临床规范救治提供依据，提高我国临床中毒诊疗水平。

参考文献（略）

文章来自：龙娟,陈隆望,卢中秋.急性除草剂中毒的重要临床进展[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 03:194-197. DOI: 10.19538/j.nk2021030105