急性中毒诊治热点与关注
时间:2019-06-22 16:52 来源:中华重症医学电子杂志(网 作者:陈隆望，卢中秋 点击:次
摘要：急性中毒是我国常见急症，呈现发病率高、毒物种类多、区域差异大、季节变化明显等特点。多数急性中毒缺乏规范的诊治方案，导致急性中毒救治困难、病死率高，社会危害大。本文主要阐述有机磷中毒、敌草快中毒、毒蕈中毒、甲醇中毒、海洋生物毒素中毒等近几年常见急性中毒诊治过程中存在的问题，旨在提高我国急性中毒救治水平，造福患者。 基金项目：浙江省“十二五”重点学科建设计划资助项目；浙江省医学创新学科项目（11-CX26）；浙江省中医药重点学科项目（2012-XK-A28） 作者单位：325000 浙江温州，温州医科大学附属第一医院急诊医学中心 通信作者：卢中秋，Email：lzq640815@163.com
急性中毒（acute intoxication）是指毒物短时间内经皮肤、黏膜、呼吸道、消化道等途径进入人体，使机体受损并发生器官功能障碍。毒物种类繁多、急性中毒发病率高、救治困难、病死率高，已是急性中毒学需要面对的严峻现实。尤其是近年来中毒的发病率逐年上升，所以加强中毒的研究和临床诊治，是临床医学研究的重要组成部分。笔者就当前常见急性中毒诊治的热点与关注作一阐述。 一、有机磷中毒 急性有机磷农药中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）为临床常见疾病。我国急性中毒文献综合分析显示，农药、化工毒物（包括酒精、一氧化碳等）、药物、有毒动植物及食物中毒等为最常见中毒类型，其中，农药中毒以急性有机磷中毒最多见，总体病死率在10%左右［1］。因此急性有机磷中毒仍是急性中毒的热点，目前还有许多问题亟待解决。 （一）洗胃 洗胃对抢救口服有机磷中毒患者尤为关键。通过机械清洗促进胃内毒物排除，尽早彻底、反复洗胃可达到清除消化道黏膜皱襞、食物残渣中的有机磷等目的。但世界两大中毒研究机构－－美国临床中毒学会和欧洲毒理中心的临床中毒学家联合发表的循证研究报告显示，常用催吐、洗胃、导泻方法对中毒患者预后的影响很小，甚至没有影响，应该被抛弃［2］。该篇文章分析中毒患者一般是中毒后至少2~3h才到急诊科，经过这么长时间的耽搁，胃里不太可能残留相当数量的毒素，因此认为洗胃对急性中毒患者救治并没有作用。而国内大多数研究表示经口中毒患者尽早洗胃可获得积极效果。我国最新出版的AOPP诊治专家共识也提出凡口服有机磷农药中毒的患者，4~6h内尽早洗胃，口服有机磷剂量大、病情严重者，超过6h后仍考虑洗胃［3］。因此，结合我国专家临床经验，有机磷中毒患者早期积极洗胃能改善预后。 （二）阿托品的应用 阿托品是对抗重症急性有机磷中毒致M样症状的有效药物，能缓解支气管痉挛，抑制腺体分泌，防治肺水肿；在抢救重症AOPP患者时，阿托品用量不足则难以有效发挥对乙酰胆碱的阻滞作用；而使用过量则易导致阿托品中毒。对于抢救AOPP特别是重症AOPP患者时，阿托品用量和用药时间的选择至今尚无明确定论［4］。阿托品的应用一直是抢救有机磷农药中毒的焦点问题，阿托品化的标准、阿托品的用量、毒物种类、服药量、就诊时间、洗胃程度、毒物的吸收速度、复能剂应用时间、机体对阿托品敏感性、是否留置胃管和导泻等多个因素有关［5］。有文献报道［6］托品化定量评分法中根据主要指标（如口干、皮肤干燥）和次要指标（如心率、瞳孔、肺部啰音、意识），将患者存在的症状分别记分，总分＜6分为阿托品不足，6~9分为已达阿托品化，＞9分应警惕阿托品过量或中毒，根据患者总分调整阿托品用量（表1）。目前阿托品的应用主张“在观察中用药和用药中观察”及个体化原则。这就需要临床医师积累一定的临床经验，正确合理应用阿托品。
（三）血液灌流 血液灌流治疗AOPP的机制是利用强大的非选择性吸附作用，在血液通过时将有机磷农药清除，以达到清除毒物的目的。血液灌流树脂对有机磷有很强的吸附作用，其不仅可以吸附血液中游离的有机磷，对于与蛋白结合的有机磷也有吸附作用，能充分将血中的有机磷清除，使阿托品的用量减少，也减少发生阿托品中毒的可能，缩短病程。但目前血液灌流在有机磷中毒救治中仍存在争议。一些研究表明，血液灌流在抢救有机磷中毒患者中具有积极作用。来红等［7］做了50例血液灌流与50例传统疗法对照的临床观察实验，发现血液灌流抢救AOPP 具有显著提早昏迷患者意识清醒时间、较快恢复胆碱酯酶活力、有效降低患者病死率、缩短患者住院日等重要作用。而另外一些报道表明血液灌流治疗AOPP 应持慎重态度。王勇强等［8］将147例中、重度AOPP患者分为经典治疗组，经典治疗＋血液灌流组和经典治疗＋换血疗法组，观察3 组阿托品使用量、住院时间及病死率。结果发现3组病例治疗效果无显著差异，认为血液灌流、换血疗法对AOPP患者预后无显著影响，建议临床慎用。Martinez-checos 等［9］对10例AOPP中毒患者行血液灌流治疗进行了较为详细的观察研究，认为血液灌流对AOPP患者的临床治疗作用微乎其微。我国有机磷中毒专家共识指出对重度有机磷中毒患者应尽早行血液灌流治疗，血液透析或连续性肾替代治疗（continous renal replacement theraphy，CRRT）治疗仅在合并肾功能不全或MODS时使用。 血液灌流在有机磷中毒救治中仍然存在很多问题，如血液灌流指征、灌流时间、血液灌流的持续时间和间隔时间、灌流过程中解毒剂的应用、灌流对酶活力的恢复。这些问题都将是以后临床工作中要解决的问题，需要大样本、多中心的临床研究来指导共识的制定，提高有机磷中毒规范化治疗。 二、敌草快中毒 敌草快是原英国卜内门化学工业有限公司研究开发的联吡啶类触杀灭生性除草剂，也可以用作植物生长调节剂。市售敌草快多为水溶制剂，常用浓度为20%，对人的致死剂量为6~12g，敌草快与百草枯均属于联吡啶化合物，具有相似的毒理机制，但敌草快的毒性比百草枯弱。该类药剂对植物的脂类合成和叶绿体的双层膜结构具有极强的破坏力，使光合作用终止，植物迅速失水，枯萎死亡［10］。自2014年起，我国撤销百草枯水剂登记和生产许可并停止生产。近两年，草甘膦、敌草快成了国内企业登记、生产的热点，敌草快中毒的报道也随之增多。敌草快中毒临床表现类似于百草枯中毒，皮肤黏膜接触可出现“类百草枯反应”性损害，吸入可引起鼻出血。口服中毒者，主要表现为胃肠道刺激症状（口腔溃烂、恶心、呕吐、腹痛、腹泻）和神经系统中毒表现（嗜睡、昏迷），严重者可引起肝、肾、肺等多器官受损。呼吸系统主要表现为支气管肺炎、肺水肿，少有肺纤维化报道，可能与敌草快不蓄积于肺组织有关［11］，也有一篇文献报道敌草快中毒可致肺纤维化［12］。 目前为止，敌草快中毒相关研究并不多，主要集中在凝血、氧化应激、神经毒性等方面，中毒机制仍不明确。敌草快中毒没有规范的救治方案，和百草枯中毒一样，敌草快中毒没有特效解毒药。中毒救治基本按照一般中毒救治原则进行。敌草快常和其他农药混合在一起，如百草枯、草甘膦等，给救治带来更大挑战。因此，关于敌草快中毒，需要更多的基础研究及临床研究，为规范化治疗提供依据。同时，各医院及防疫部门应加强毒物检测能力，提高诊疗效率。 三、毒蕈中毒 毒蕈又称毒蘑菇，属大型真菌类。全球5000多种蘑菇中，有毒蘑菇超过30%。在我国约有3800种蘑菇，其中约430种蘑菇是有毒的，据报道服用后可致死亡的有30余种［13-15］。毒蕈中毒已经成为常见的食物中毒之一，由毒蕈引起的群体性中毒事件，特别是家庭聚集性中毒事件频发，严重危害我们的生命安全。毒蕈中毒是急诊科常见的疾病，病死率极高，已然成为了临床中毒学的热点和难点，许多问题亟待解决。 （一）毒蕈种类繁多，毒物复杂，检测能力滞后 毒蕈种类繁多，人们对毒蕈认知不够深刻，对其严重后果认识不足，导致此类中毒频发。相关医务人员也对毒蕈不够熟悉，缺乏相关专业知识培训，不能第一时间识别毒蕈种类，延误治疗时机。毒蕈毒物复杂，一种毒蕈可含多种毒素，一种毒素也可存在于多种毒蕈中，这就为毒物检测带来挑战。目前毒蕈中毒诊断主要靠临床诊断，毒物检测率很低。一方面因为对毒物检测设备要求较高，需要专业人才，大部分医院不具备这样的条件；另一方面，急诊医师对毒物检测的意识不够，安于临床诊断及对症支持治疗。事实上，各省市均有一家或多家毒物检测机构及分析专家，如各地方疾控中心多拥有毒物检测设备及人员，但与临床缺乏有机联系。因此加强合作，建立长效合作机制，可能是快速提升临床毒物检测能力及预期的出路［16］。 （二）毒蕈中毒缺乏规范的诊疗方案 毒蕈中毒的规范治疗是降低其病死率的关键。目前，国内各地各级医院对毒蕈中毒的诊治方案不尽相同，缺乏统一规范。长期以来急诊医师对急性中毒的诊治实践更多依赖于自身经验，其救治方案也存在争议，如血液净化的具体方案、药物应用等都没有明确的规定。因此，如何尽快就毒蕈中毒的救治达成共识、打破指南缺乏的局面，是解决这一问题的关键。笔者认为血液净化能改善患者病情及预后，是目前治疗致死性毒蕈中毒最为有效的手段，早期应用血液净化技术（24h内），首选血液灌流，2~3次/d，连续2~3d，根据患者病情及毒物种类、剂量确定是否追加灌流次数。对于提示预后差、病情重的患者可考虑早期血液灌流联合血浆置换。CRRT可作为辅助血液净化手段。 四、甲醇中毒 甲醇又称木醇、木酒精，为无色、透明、略有乙醇味的液体，是工业酒精的主要成分之一。摄入甲醇5~10ml就可引起中毒，30ml可致死。甲醇对人体的毒作用是由甲醇本身及其代谢产物甲醛和甲酸引起的，主要特征是以中枢神经系统损伤、眼部损伤及代谢性酸中毒为主，一般于口服后8~36h发病，表现为头痛、头晕、乏力、步态不稳、嗜睡等，重者有意识朦胧、瞻妄、癫痫样抽搐、脑出血、昏迷、死亡等［17］。临床上急性甲醇中毒的治疗除常规中毒措施外，主要应用血液净化清除毒物、使用解毒剂乙醇或甲吡唑解毒。但在就救治过程中仍有许多问题。 （一）血液净化 血液净化在急性甲醇中毒的治疗中起着十分重要的作用，它不仅能够及时有效地清除患者体内的毒物甲醇和甲酸，还能纠正代谢性酸中毒及电解质紊乱。但目前血液净化治疗指征仍存在争议，有标准指出甲醇浓度＞15.6mmol时使用血液净化治疗［18］，而史晶等［19］主张只要临床上出现代谢性酸中毒或视乳头、视网膜水肿，或神经系统症状较重，即便患者的血清甲醇浓度不高，也应早期进行血液净化治疗，否则将会使大部分患者失去最佳的救治机会。笔者认为，决定血液透析标准时不应该只以血中甲醇浓度作为指标，甲醇中毒患者如果出现代谢性酸中毒或视乳头、视网膜水肿，或临床神经系统症状较重，即使是轻度中毒的病例，若无血液透析禁忌证，也应该及早进行血液透析，清除毒物。血液透析首选间歇性血液透析，如果间歇性血液透析无效，可选择连续性血液透析。血液透析停止指征是：临床症状改善、甲醇浓度＜200mg/L或6.2mmol/L［20］。 （二）解毒剂的应用 已知乙醇、叶酸和甲吡唑都是比较肯定的甲醇解毒药。乙醇是传统解毒药，通过和甲醇竞争结合乙醇脱氢酶发挥作用，但治疗时需大剂量乙醇来维持血清乙醇浓度，而有效治疗剂量的乙醇毒副作用较多，且乙醇药代动力学不稳定，需频繁监测浓度，同时医院需具备监测血乙醇浓度的技术，故临床无广泛应用。在欧美等国家，甲吡唑作为治疗急性甲醇中毒的一线药物已广泛使用。由于其价格昂贵，在我国并未上市。国外学者在临床上已证实甲吡唑具有易于给药、安全性好、不良反应少等优点，因此虽然甲吡唑尚未在国内上市，但在不久的将来它很可能会取代传统解毒药乙醇而作为治疗急性甲醇中毒的首选解毒药。叶酸可以促进甲酸的氧化，降低甲醇的毒性，因此也被用于治疗甲醇中毒。亚叶酸也称为柠檬醛因子，是叶酸的还原形式，因为在体内不需要代谢还原，所以更适合甲醇中毒的解救。有指南推荐亚叶酸剂量是1mg/（kg•体重），最多50mg的总剂量，静脉注射，每4~6小时1次，直到甲醇和甲酸被消除。亚叶酸应在5%的葡萄糖水中稀释30~60min［21］。 五、海洋生物毒素中毒 在海洋生物中，存在一类高活性的特殊代谢成分，即海洋生物毒素。海洋生物毒素资源丰富，种类多，分布广，据估计有1000多种，其中已确定结构的有几十种。海洋生物毒素主要由藻类或浮游植物产生，可根据化学结构将海洋生物毒素大致分为多肽类毒素、聚醚类毒素、生物碱类毒素等三大类。其中多肽类毒素是海洋生物毒素中毒性最强的毒素，包括河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和芋螺毒素。其中TTX中毒屡见报道，且病死率高，严重危害人类健康。目前TTX 中毒无特效解毒药。救治过程中也存在很多问题，没有统一的治疗方案。 （一）救治关键 TTX中毒潜伏期很短，短至10~30min，长至3~6h发病，若抢救不及时，中毒后最快10min内死亡，最迟4~6h死亡，病死率超过30%［22］。因此中毒早期应彻底催吐、洗胃和导泻，以排出尚未吸收的毒素。TTX吸收后能迅速作用于神经末梢及中枢神经系统而导致呼吸肌麻痹，引起通气性呼吸衰竭，这是TTX中毒的主要致死原因。因此，对于急性TTX中毒患者，应严密观察其自主呼吸频率及节律、呼吸深度、外周血氧饱和度等，保持气道通畅。 （二）解毒药的探索 TTX中毒目前尚无特效解毒药，目前已经证实抗胆碱药物有一定对抗毒素对横纹肌的抑制作用，可选用阿托品l~2mg，或东莨菪碱0.3~0.6mg或山莨菪碱20~40mg肌注或稀释后静注，依病情需要可重复应用。日本学者Fujii等［23］报道半胱氨酸可在试管内与TTX起反应，形成另一种物质；也有用免疫兔血清在小鼠体内中和TTX的实验报道。我国学者在这方面也做了一些工作。谢克勤等［24］研究发现碳酸氢钠等化合物对小鼠TTX急性中毒存在拮抗作用。但这些解毒剂有些仅仅是动物实验研究，有些临床效果不显著，并不能成为TTX的特效解毒剂。因此，还需大量的研究工作去探索。 六、小结与展望 （一）制定专家共识，规范临床救治 制定专家共识或诊治指南是规范急性中毒救治的重要环节。近年来，中国急诊医师分会联合我国中毒专家陆续制定了《急性百草枯中毒诊治专家共识2013》《急性酒精中毒诊治共识》《急性中毒诊断与治疗中国专家共识》《急性有机磷农药诊治专家共识》等中毒相关的专家共识，极大地提高了急性中毒诊治水平［3，25-27］。但还有许多共识尚需制定，如《急性毒蕈中毒诊治专家共识》《急性中草药中毒救治专家共识》《血液灌流技术救治急性中毒专家共识》《急性中毒胃肠道清洁专家共识》等。相信在不久的将来，各方面中毒专家共识陆续颁出，必将推动我国急性中毒诊疗的发展。 （二）加强毒物检测技术 毒物检测是诊治急性中毒的重要环节，许多患者来医院时处于昏迷状态，病史不清，这时及时的毒物检出能明确诊断，指导治疗。然而国内许多医院特别是基层医院毒物检测能力较差，给中毒救治带来极大的困难。各省市均有一家或多家毒物检测机构及分析专家，临床上遇到中毒患者，应及时留取标本，送到检测机构及时检测。近年来，液相色谱质谱联用技术在毒物检测中得以迅速发展，该方法集合了液相色谱高效的分离能力和质谱高选择性、高灵敏度的检测优势，且样品前处理简单，能高效检测血液、尿液、体液等不同样本中的多种毒物［28］。随着检测技术的普及及新技术的诞生，相信不久的将来，毒物检测会变得简单。 （三）建立中毒学科，培养中毒专门人才 目前，国内部分医院已经建立了专门的中毒学科，但还有很多医院未建立规范的中毒急救学科，专业人才尚有很大缺口，技术水平参差不齐。因此，各医院应加强中毒学科建设，培养中毒专门人才，提高中毒救治水平。近年来，在我国，温州中毒救治联盟基地、郑州中毒救治联盟基地的建立，促进了国内急诊中毒的学术交流，培训了一批急性中毒人才。因我国急性中毒救治水平差异较大，基层地区救治水平薄弱，因此可在各区域内建立相应的中毒学科和毒物检测服务机构，带动基层中毒救治的发展。 （四）加强科研研究 我国目前急性中毒方面的科研工作与国外相比仍有一定的差距。其实，我国中毒病种丰富多样，样本量大，这是我们的优势，然而我国目前大数据的建立存在诸多挑战，如政策法规、伦理研究、安全技术等方面顶层设计不足，医院内部和医院之间信息“孤岛林立”，科研机构间的数据共享不够充分，相关人才缺乏等。为进一步推动医疗大数据的发展应用，要尽快制定相关政策措施，构建医疗信息共享服务平台，推动大数据开放共享。同时我们需要利用循证治疗学的原理和方法，开展多中心、大样本的临床随机对照研究，制定科学性、有指导意义的治疗原则。 （五）中毒救治信息化 我国已陆续开始建立中毒控制中心和救治基地，主要负责中毒咨询、临床救治、毒物检测、中毒救治科研、中毒预防与科普宣传。但在网络信息高速发展的今天，充分整合我们的资源、掌握我国目前中毒的流行病学特点、建立广覆盖的流行病学调查信息数据库、实现中毒的信息化救治势在必行。 参考文献（略） 文章来自：陈隆望,卢中秋.急性中毒诊治热点与关注[J].中华重症医学电子杂志(网络版),2019,5(02):104-108. DOI：10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2019.02.005
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