二甲基甲酰胺（N，N-Dimethylformamide，DMF）为无色、有鱼腥味的液体，能和水及大部分有机溶剂互溶，是重要的化工原料和性能优良的溶剂，主要应用于有机合成、制药、石油提炼、皮革、树脂、农药、染料、电子等行业。1948年Smyth等首先报道了DMF的毒性和职业危害，从而引起了各国科学家对DMF毒性的关注^[1]。随着现代工业的发展，DMF的需求量逐年增加，国内急性DMF中毒时有发生^[2-4]。本文主要就二甲基甲酰胺中毒对机体健康损害的研究进展作一综述，以期提高临床对于二甲基甲酰胺中毒的认识。

1 DMF中毒的接触方式及潜伏期

人们接触DMF多为职业性接触，既可通过呼吸道吸入，亦可通过皮肤接触。有研究显示，DMF经呼吸道的吸收量明显大于经皮肤穿透^[5]，提示DMF主要经呼吸道吸收，经皮肤吸收不是其吸收的主要途径。

DMF中毒的潜伏期因接触途径和浓度不同而异，呼吸道吸入后一般经6~24h发生急性中毒，皮肤接触引发中毒的潜伏期相对较长。有文献^[4]报道4例搬运工在无任何防护的情况下直接用手搬运含DMF的废弃化工原料，持续接触约2h，双足因浸泡亦有接触。约30min后出现皮肤损伤表现，如皮肤发红、肿胀、疼痛，4例患者潜伏期分别为19h、25h、33h和34h。黎明等^[6]报道了28例经皮肤吸收中毒者，在6h左右出现皮肤及全身表现，其中21例是伤后当天入院，7例则是在出现全身症状，伤后1~5d入院。

2 DMF中毒的主要临床表现

2.1 消化系统损害

2.1.1 肝脏  急性DMF中毒以肝脏损害为主，可有明显乏力、右上腹胀痛、不适，巩膜皮肤黄疸，肝大、压痛等表现，实验室检查谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）升高，影像学检查可见肝脏B超异常，主要表现为肝大、肝光点增粗等肝损害声像图。症状轻者肝脏病变一般不严重，经治疗可逐步减轻，数周内病情可完全恢复。严重者可伴脾肿大、腹水，可表现为重症中毒性肝病、肝硬化甚或致死^[7-12]。

人体外实验、动物实验和流行病学研究均证明DMF 具有肝脏毒性，但中毒机制尚不明确。DMF在体内主要经肝内微粒体氧化酶进行脱甲基化、羟基化，最终代谢为甲酸和氨排出，可能是代谢过程中生成的异氰酸甲酯（CH3NCO）与蛋白质、DNA和RNA等大分子结合，造成了肝损伤。体外培养的人肝细胞DMF染毒可引起细胞损伤，干扰细胞正常分裂，对正常人肝细胞增殖有抑制作用，并有明显的时间-效应关系^[13]。其机制可能是DMF被细胞摄取后，在细胞色素加单氧化酶P4502E1的催化下，生成代谢产物异氰酸甲酯，造成细胞损害，进而抑制细胞的增殖活性^[14]。小鼠DMF中毒实验^[15-17]显示，10~20h后胃肠道有散在小充血灶，肝细胞局灶坏死、炎症细胞浸润，部分肝细胞索断裂，胞质内胆色素增多；48h达到急性肝毒性损伤高峰；6~12周可见片状、灶状或大块肝细胞坏死，并见不同程度纤维化或胆管增生、多核巨细胞形成等。此外，有研究^[17-20]表明DMF通过干扰琥珀酸脱氢酶的活性及肝细

胞内钙稳态性，对肝脏造成损害。

DMF中毒致肝脏损害存在人群易感性。徐承敏等^[21]以某皮革厂69名肝功能异常的DMF作业人员为病例组，选取与病例组相似岗位、DMF接触水平相近而肝功能正常的125名工人为对照组，应用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）、PCR-RFLP方法分别对GSTT1、GSTM1和CYP2E1 Pst1位点基因进行分型，结论提示携带GSTM1阳性基因型个体的DMF作业人员发生肝功能异常的风险性可能增加，而GSTT1和CYP2E1 Pst1位点不同基因型的分布在病例组和对照组中没有明显差异。

2.1.2 胃肠道 DMF中毒时可出现明显胃肠道症状，超过60%的患者有食欲减退、恶心、呕吐、腹部不适、中上腹痛、便秘等，重者表现为腹部剧烈灼痛或绞痛，多在上腹及脐周，亦可遍及全腹部，上腹及脐周有压痛，无反跳痛和肌紧张。严重者可有黑便、呕血。化验可见粪潜血试验阳性，纤维内窥镜可见胃十二指肠黏膜充血、水肿、糜烂，伴出血点。DMF引起胃肠道损害的发生机制尚不明确，有动物实验表明吸入高浓度DMF气体可引起胃黏膜充血、出血、糜烂等病变，胃黏膜损害程度随染毒剂量增加而趋于严重；病理检查发现不同浓度染毒组均有胃黏膜黏液减少，黏液层变薄，黏膜紊乱，黏膜层血管高度扩张、充血明显。DMF使胃黏膜出血糜烂，可能是损害了颈黏液细胞，使其分泌黏液的能力降低，影响胃的黏液-黏膜屏障系统，并且使胃泌素分泌减少使其营养胃黏膜的作用减弱^[22]。小鼠DMF中毒实验显示染毒10~20h后胃肠道有散在小充血灶^[19]。此外，孙振波等^[23]报道的DMF中毒15例患者中，经消化道钡餐检查有3例出现轻-重度胃扭转改变，可能为DMF引起胃肌层挛缩伴有胃周围韧带松弛所致。

2.2 泌尿系统损害

DMF的肾脏毒性早已引起人们的注意。DMF急性中毒可造成肾功能损害，尤其是肾小管功能发生异常，表现为蛋白尿、血尿素氮、肌酐增高等肾脏损害^[24-25]，故应注意肌酐、尿素氮以及β2-微球蛋白等小分子蛋白的检查。项橘香等^[25]对某聚氨酯合成革厂260名DMF作业工人肾损害的研究表明，中低浓度DMF接触人群（岗位时间加权平均浓度C_TWA为2~45mg/m3）β2-微球蛋白与对照组相比未见明显差异，但高浓度接触工人（岗位平均C_TWA在55mg/m3 以上）中β2-微球蛋白异常检出率较高，说明肾功能已受到一定的影响，尿β2-微球蛋白可考虑作为诊断急性DMF中毒的检测指标之一。菅向东等^[26]观察DMF对大鼠肾脏线粒体、微粒体45Ca转运动力学的影响发现，DMF可抑制线粒体、微粒体对Ca²⁺的主动摄取，促进其被动释放，二者作用的共同结果是使Ca²⁺呈外流趋势，可导致细胞内Ca²⁺浓度持续增高，从而触发一系列生理及生化反应，最终导致细胞变性、坏死。故DMF导致肾脏损害的机制可能涉及多个环节，有待进一步研究。

2.3 心血管系统损害

DMF中毒对心血管系统的损害可表现为轻度的心律失常，心电图可表现为一过性的窦性心动过缓、窦性心动过速、窦性心律不齐等^[6，27]。DMF作业前后对心电图的影响显示，接触DMF者较非接触者出现心脏异常率明显增高，并且从事DMF作用时间越久，其心电图异常率越高，导致慢性中毒和心脏损害的可能性越大^[6]。心电图异常提示DMF对作业工人心脏功能有不同程度的影响，发生机制可能是：有害物质使中枢神经系统兴奋抑制过程的调节不平衡，自主神经功能紊乱，心血管功能失调。心血管系统损害表现常持续时间短，预后良好。体外实验研究显示，DMF可以诱导H9c2心肌细胞损伤，其可能的机制与活性氧和NF-κB参与的炎性损伤过程有关^[28]。

2.4 血液系统损害

司徒洁等^[29]对27例急性DMF中毒患者进行血相动态观察，发现白细胞和嗜中性白细胞百分比在第一周可见升高及降低等异常改变，第二周起异常率下降；嗜酸性粒细胞百分比升高在第一、二周较为明显，第三周开始逐渐恢复；血红蛋白和血小板计数可降低。其中2例中、重度中毒患者做骨髓检查主要表现为三系增生减少，巨核细胞产核减少。叶爱玲等^[30]曾报道1例DMF致骨髓造血障碍合并中毒性肝病的21岁女性患者接触DMF4个月后，血相中三系减少，骨髓相表现为红系增生欠活跃，粒系增生活跃，经对症治疗2个月后，患者血相、肝功能恢复正常出院。提示DMF中毒对血液系统影响并非罕见，应引起重视，具体机制需进一步探讨。

2.5 生殖系统影响

近年来国内外研究表明DMF对男性和女性生殖系统均有不良影响。流行病调查资料显示DMF可使男工的性功能受到不同程度的损害，出现精子损伤，其活力降低^[31]。郑芸鹤等^[32]的研究结果表明一定剂量的DMF可以造成睾丸组织的损伤和睾丸酶活力的改变，这可能是小鼠生殖功能损伤的重要原因之一。部分男性DMF中毒患者出现血清雌激素升高，雄激素无变化^[33-34]，提示DMF对男性接触工人血清雌激素水平有一定的影响。但由于性激素分泌是一个复杂的调节过程，受体内外诸多因素影响，故有待进一步研究。有研究^[35]发现，高浓度DMF接触作业工人血清中雄激素（T）浓度要高于低水平接触组和对照组，而卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）浓度则低于低水平接触组和对照组；血清T浓度、异常率与FSH接触水平有明显剂量-反应关系，提示DMF能使男工FSH发生变化，并存在间质细胞功能及黄体生成素（luteinizing hormone，LH）-T轴异常。

职业接触DMF对女工的性机能亦造成不良影响。张波等^[36]发现DMF接触组女工的月经异常发生率显著高于对照组，主要表现为月经周期及经血量异常，并且月经异常的发生频率有随着接触浓度的增高而增高的趋势。提示DMF进入机体后，可能引起神经内分泌调节失衡，并且影响到卵巢的功能，从而使排卵受到影响。董定龙等^[37]研究发现，接触DMF组女工妊娠合并恶阻、自然流产、早产发生率显著高于对照组。提示DMF对作业女工的生殖功能产生损害，甚至可进一步影响胎儿的生长发育^[38]。

2.6 其他症状

接触DMF还可出现发热以及头痛、头晕等神经系统症状，具体发生机制不明。DMF接触可致局部刺激症状，DMF蒸气可引起眼部刺激症状，出现灼痛、流泪、结膜充血，重者可引起角膜坏死；DMF吸入可引起咽痛、咳嗽等上呼吸道刺激症状^[3]；皮肤DMF污染可随接触浓度和时间的不同导致轻、重不等的灼伤，出现皮肤灼痛、皮肤起皱、变白、麻木等，严重者出现皮肤肿胀、水泡，剧烈灼痛等^[40]。

2.7 慢性中毒

长期接触致工人慢性中毒较为少见，但近年来关于DMF的慢性毒性文献时有报道^[8，40-41]。王小云等^[42]对126名DMF接触工人进行的流行病学调查显示，接触浓度在2.1~ 40.2mg/m³的环境下工作2~8年，出现消化系统症状与神经衰弱综合征的阳性率明显高于对照组。人DMF慢性中毒与急性中毒的病变略有不同，国外有文献^[43]报道3例接触DMF不足3个月的患者，表现为肝灶性坏死及小泡状脂肪变性，而4例接触超过1年的患者，主要病变为大泡状肝脂肪变性。DMF的另一重要代谢产物N-乙酞-5（N-甲基甲氨K）半脱氨酸（AMCC），代谢缓慢，具有蓄积作用^[44]。DMF所致慢性中毒的问题应引起足够重视，并需要有更多的研究以阐明其发病机制。

2.8 DMF的潜在致癌性

Lech等^[45]应用分子生物学技术研究表明，DMF具有潜在的致癌作用。Levin等^[46]在使用DMF的皮革工人中发现3例睾丸胚胎细胞癌。国内实验发现DMF可导致作业工人外周血淋巴细胞DNA的断裂损伤，提示DMF可损伤人类遗传物质，可能具有潜在的致突变性或致癌性^[47]。对人正常离体肝细胞DNA损伤的研究发现，不同剂量DMF可引起DNA的损伤，并且损伤程度与剂量呈正相关^[48]。但仍有部分研究与其研究结论不一致，Walrath等^[49]对杜邦公司接触DMF的3859名雇员的研究则发现DMF与肿瘤的发生无明显的相关性。Malley等^[50]在动物实验中亦未发现DMF有致癌作用。

3 DMF中毒的治疗

接触DMF后应迅速脱离现场，减少毒物继续接触。皮肤污染时应及时清除毒物，首先用大量流动清水彻底冲洗创面。皮肤浅Ⅱ度灼伤时须常规换药，深Ⅱ度及Ⅲ度灼伤创面须及时手术植皮。眼污染时用清水彻底冲洗，必要时请眼科检查。DMF致皮肤灼伤后，可经皮吸收致肝脏或多脏器病变，故在早期即应注意，严密观察有无迟发性肝病的发生。

目前DMF中毒尚无特效解毒剂，治疗原则为保护肝脏、保护胃黏膜及解痉止痛等对症及支持治疗^[51]。临床上主要针对中毒性肝病等进行综合治疗，如休息，清淡易消化的饮食，给予维生素B族、葡萄糖液注射，选择一两种常用的保肝药物如还原型谷胱甘肽等。动物研究显示，DMF染毒引起的小鼠急性肝脏损伤与肝脏中谷胱甘肽（glutathione，GSH）的消耗有关，能补充GSH的药物如还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸等对肝脏有一定的保护作用^[52-53]，而二巯基丙磺酸钠（sodium dimercapto sulfonate，Na-DMPS）、二巯基丁二酸（dimercaptosuccinic acid，DMSA）、N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine，NAC）三种巯基化合物可通过平衡氧化酶和抗氧化酶系统保护肝功能^[54]。重度中毒者可用肾上腺糖皮质激素，但须特别注意激素副作用，尤其是胃肠道出血。腹痛患者可给予抑酸、保护胃黏膜和解痉治疗，如质子泵抑制剂、H₂受体拮抗剂、阿托品、消旋山莨菪碱注射等，必要时予止血剂等治疗。目前尚有应用抗氧化剂辅助治疗的尝试，其疗效需临床进一步证实。

4 结论与展望

近年来，有关DMF急性中毒和长期职业损伤的报道和研究众多，DMF主要经呼吸道吸入及皮肤接触进入作业工人体内，造成以肝脏损伤最为突出的，肾脏、心脏等多器官的损害，同时其生殖毒性和致癌性也越来越受到关注，但对DMF的毒性机制的认识仍不清楚，因而针对DMF中毒尚无特效解毒剂。未来建议加强对职业接触DMF生物限值的研究，通过生物监测全面反映作业人员接触水平；开展DMF职业接触人群的流行病学调查，为DMF对职业接触人群的剂量-反应关系提供依据；采用先进的分子生物学技术，探讨DMF是否存在潜在致癌性；在DMF毒性机制研究的基础上，进一步分析机体解毒机制，研制特效解毒剂，帮助DMF中毒的临床救治。

参考文献（略）