天使之伞--农药中毒急救网移动版

[摘要] 目的 了解硝氯酚中毒临床表现，减少误诊、漏诊及延迟诊治，尽早规范治疗。方法 病例来源：2000年1月~2015年12月楚雄州医院急诊科18例；1980年1月~2015年12月“中国知网（CNKI）”52篇168例；1980年1月~2015年12月Pubmed 1篇51例。总结硝氯酚中毒临床表现，评价救治方案，提出规范治疗建议。结果 硝氯酚中毒以出汗、肌痛、CK升高为主要表现，误诊（占4.2%）、漏诊、延迟诊治（占54.8%）不同程度存在，致残率高（失明占28.0%；截瘫占11.9%），死亡率高（占32.7%）。以“冰僵”为临终表现占4.8%。目前无特效解毒剂。血液净化病例较少，但血浆置换显示良好应用前景。结论 应熟悉硝氯酚中毒临床表现，早期诊断，及早规范治疗。重视早洗胃，早导泻，尽早血浆置换+血液灌流。

硝氯酚是拜耳公司生产的治疗肺吸虫病的特效药之一，又名拜耳9015、羊肝酯，化学式分子式C12H6Cl2N2O6，分子量345，是一种无臭的黄色结晶性粉末，溶于丙酮、氯仿、二甲基甲酰胺，在乙醚中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶，在氢氧化钠溶液中溶解，在冰醋酸中略溶。硝氯酚抑制体内三羧酸循环中的琥珀酸脱氢酶，使琥珀酸不能变为延胡索酸，从而使体内ATP生成减少。我国于1978年首次使用。兽用推荐剂量为3mg/kg，人用推荐剂量为1.5mg/kg，超过4mg/kg可致中毒。硝氯酚中毒容易误诊、漏诊、延迟诊治，可导致截瘫、失明、死亡。现对楚雄州医院2000~2015年收治的18例、中国知网（简称“CNKI”）168例、“Pubmed”51例进行总结。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

1.1.1 楚雄州医院资料 

2000年1月~2015年12月硝氯酚中毒患者共18例，均为农民。其中男10例，女8例；年龄最大80岁，最小2岁7个月，平均44岁；误服10例，自杀8例；服毒量300mg~25g，病史均由患者及家属提供，无毒物鉴定。均未查头颅CT、脑电图、肌电图、视觉诱发电位、眼底电生理及血管造影检查。平均住院9d。洗胃8例（服毒12h内就诊），血液灌流10例（灌流者死亡2例）。

1.1.2 中国知网（CNKI）文献 

从CNKI以“硝氯酚”作为关键词，排外以文献病例总结的论文，不限年份检索到硝氯酚中毒病例报告52篇168例；男59例，女97例，性别不详12例；年龄3岁~60岁，服毒量300mg~15g。多为散发，时间跨度35年：2000年1月~2015年12月。其中1980~1989年5篇28例占16.7%；1990~1999年27篇98例占58.3%；2000~2009年11篇22例占13.1%；2010~2015年9篇20例占11.9%。其中眼科类杂志7种，报导29例占17.3%。

1.1.3 Pubmed文献 

从Pubmed中以niclofolan作关键词不限年份只检索到一篇硝氯酚中毒文献，发表于1980年。在“硝氯酚对51例后睾吸虫病患者治疗试验”^[1]一文中，法国人对51例来自东南亚难民给予硝氯酚1mg/kg口服3次，每次间隔2d。其中男29例，女22例，年龄6~58岁，16例为15岁以下儿童。

1.2 方法

以楚雄州医院近15年收治18例为基础，综合“中国知网”病例报导52篇168例，Pubmed检索1篇51例，总结硝氯酚中毒的临床表现，评价治疗方案，提出建议。资料记载不详或未记载列入缺失值，故本统计学结果为低限值。

1.3 统计学方法

以SPSS17.0统计学软件进行统计，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（x±s）表示，否则以中位数M（Q25，Q75）表示。

2 结果

2.1 楚雄州医院资料

2.1.1硝氯酚中毒特点 

主要是大量出汗及肌肉酸痛。部分有皮肤潮红、发热、呕吐、腹痛、头昏、头痛、乏力、心慌、胸闷、烦燥、视力模糊、截瘫、抽搐、强直痉挛、死亡。

2.1.2理化检查计量资料：

CK中位数12800（2222，26249）U/L；CK-MB中位数288（123，543）U/L；LDH中位数2998（938，8086）U/L；HBDH中位数504（285，1442）U/L；ALT中位数240（79，356）U/L；AST中位数

659（223，1572）U/L。可见均有心肌酶显著升高，主要是CK；也有轻度肝酶升高，主要是ALT。2例心电图呈“窦性心动过速”。未观察到肾功能、胆红素、蛋白异常，骨髓抑制、凝血功能障碍、血糖、电解质紊乱、乳酸、血气、肌钙蛋白及心电图ST-T异常；部分病例尿中出现红细胞、潜血、蛋白。

2.1.3治疗 

服硝氯酚后12h内入院患者8例均洗胃，超过12h的10例患者未洗胃。给予生大黄导泻，维持水电解质平衡；予“还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱”保护肝脏解毒功能。予“地塞米松10mg，QD或氢化可的松100mg，QD”抑制炎症反应。灌流方法：股静脉穿刺置管，灌流时间每次2h，每天1次，入院后连续灌流2d，使用珠海健帆330灌流器。

2.1.4特殊病例

（1）死亡4例  死亡率22%。其中灌流2例：1例男，13岁，服毒量500mg，潜伏期24h，就诊时间11d；入院时APACHII评分15，死亡风险系数为29.61%；未洗胃，血液灌流2次，入院3d死亡。1例男，59岁，服量3g，潜伏期半小时，就诊时间1.5h，洗胃，血液灌流1次，入院1d死亡。另2例未行血液净化：服毒量分别为22g、25g，未洗胃，未行血液净化，入院第1天即死亡。临终前上述4例均表现为突发全身肌肉“坚硬如冰”（简称“冰僵”），意识丧失，面色口唇紫绀，牙关紧咬，握拳曲肘，下肢倦曲，心跳呼吸停止。心肺复苏时按压胸廓难以下陷，气管插管时因头颈僵硬无法开放气道，浅静脉受僵硬影响滴速变慢或停止，心电呈静止状，救治措施无法展开。临床死亡后全身不缓解，施力无改变。持续时间10~20min以上。因尸体处置送走，未完整观察过“冰僵”持续时间。

（2）视力模糊5例 其中1例女，50岁，服硝氯酚600mg，症状潜伏期1h，口服洗胃，服毒后20h入院，给血液灌流1次。出汗、肌肉酸痛逐日减轻，CK及ALT逐日降低。入院15d后视物模糊。眼科会诊：视力不可查，2m仍可数指，双眼外眼好，角膜透明，前房中深，晶状体透明。眼底：双眼视盘过清，色略淡，C/B=0.2，血管径清，黄斑结构清，未见出血、渗出等。视野检查报告：平均敏感度10db，总丢失量468db，平均丢失量6db；平均缺损10db；盲点检测0/8；修正率0/8。

（3）截瘫1例 男，46岁，服硝氯酚300mg，症状潜伏期4h，未洗胃，双下肢麻木疼痛9d后无力2d；有大小便失禁，于服毒第10天入院。入院时T12以下驰缓性瘫痪及感觉障碍，其平面进行性向上发展。未行血液净化。未行头CT检查，入院第1、2、13天3次腰穿脑脊液检查压力12cm水柱，外观清亮；常规生化正常，细胞学呈“中性粒细胞增多反应”。MRI示：T9~L1脊髓肿胀，见条片状长T1长T2信号，边缘不清，信号不均；S2骶管内见1.4×1.6长T1长T2信号；增强扫描无强化。诊断“感染性脊髓炎”，予抗感染及维生素B1、B12等治疗13d无效转院。

2.2 中国知网（CNKI）文献

2.2.1 硝氯酚中毒地区分布

内蒙古25例（14.9%），黑龙江46例（27.4%），辽宁9例（5.4%），河北11例（6.5%），青海15例（8.9%），宁夏4例（2.4%），浙江19例（11.3%），山东5例（3.0%），四川14例（8.3%），云南8例（4.8%），山西2例（1.2%），安徽2例（1.2%），北京1例（0.6%），新疆1例（0.6%），吉林1例（0.6%），甘肃3例（1.8%），贵州2例（1.2%）。见封三图3。

2.2.2 硝氯酚中毒身份分布

儿童37例占22.0%；学生28例占16.7%；农牧民6例占3.6%；不详97例占57.7%。

2.2.3 硝氯酚中毒就诊时间统

计6h以内就诊22例（13.1%）、6~12h就诊4例（2.4%）、12~24h就诊7例（4.2%）、1d就诊4例（2.4%）、2d就诊34例（20.2%）、3d就诊18例（10.7%）、1周内就诊22例（13.1%）、1周以上就诊7例（4.2%）、不详50例（29.8%）。

2.2.4 硝氯酚中毒临床表现多样

其中曾误诊“格林巴利综合征”7例占4.2%。服毒至诊治的时间：12h内26例占15.5%，12h后92例占54.8%，记录不详50例，占29.8%。致残率高（失明47例占28.0%；瘫痪20例占11.9%）；死亡率高（55例占32.7%）。以“冰僵”为临终表现8例占4.8%。见封三图4。

2.2.5 硝氯酚中毒眼损害

光感消失38例（22.6%）；瞳孔对光反射消失35例（20.8%）；瞳孔散大36例（21.4%）；视野向心性缩小，生理盲点扩大，呈管状视野9例（5.4%）；视网膜呈青灰色、视盘色泽苍白，周边视网膜色淡，视网膜动脉变细35例（20.8%）；视网膜静脉迂曲34例（20.2%）；视乳头水肿49例（29.2%）；黄斑中心凹反光消失34例（20.2%）；眼底点状出血22例（13.1%）；视觉诱发电位呈熄灭型6例（3.6%）；眼底电生理信号消失（图形、闪光VEP示各波消失）7例（4.2%）；电视野周边不规则缺损、眼底血管荧光造影检查早期正常，晚期见广泛供血不足、视网膜中央动脉堵塞和萎缩性改变3例（1.8%）；视神经萎缩36例（21.4%）。

2.2.6硝氯酚中毒检查异常统计

（1）定量资料（有记载的统计）

CK中位数4344（967，7425）U/L（10例）；CK-MB中位数131（94，333）U/L（9例）；LDHK中位数841（757，1431）U/L（9例）；HBDH中位数929（544，1269）U/L（8例）；ALT中位数200（138，215）U/L（28例）；AST中位数529（236，694）U/L（16例）；1例肌红蛋白2000U/L^[2]，另1例肌酐450μmol/L^[3]。

（2）定性资料

尿红细胞9例（5.4%）、尿白细胞5例（3.0%）、尿蛋白15例（8.9%）、尿潜血6例（3.6%）、脑脊液检查4例正常（2.4%）；心电图：心律失常11例（6.5%）、ST-T改变9例（5.4%）、传导阻滞9例（5.4%）。脑电图4例异常（2.4%）：广泛重度异常，背影波慢化，额区尖、尖慢波多次发放^[2,3]。肌电图1例异常（0.6%）：四肢体感诱发电位异常^[2]。头CT4例异常（2.4%）：脑白质内普遍低密度与皮质相称呈花斑状，脑沟池消失，脑室变小，中线结构居中^[2,4-7]。头MRI异常2例（1.2%）：T2WI及flair序列见双侧半卵圆中心信号略高^[5,8]。尸体解剖4例异常（2.4%）：①神经系统：大体观：脑体积扩大，脑膜紧张，脑组织水肿，脑回变平，脑沟变浅，脑表面血管扩张充血。小脑腹侧可见枕大孔压痕。小脑扁桃体变成圆锥形。视神经变粗，质软。镜下观：脑神经细胞肿胀，细胞间隙变大，白质呈空网状，可见较大圆锥空隙，以海马处明显，脑血管扩张充血，偶见血管周围红细胞漏出。视神经明显水肿，空泡变性；②肝：肝细胞肿大，变性坏死；③脾：脾血管内皮细胞肿胀，增生，内皮细胞下有均匀粉染的玻璃状物质；④心肾：心肌细胞，肾小管上皮细胞变性^[9-11]。毒物鉴定1例阳性（0.6%）：吃剩的药片检出与硝氯酚一致的特征峰，呕吐物中检出硝氯酚成份，肝组织及尿液中均检出硝氯酚代谢产物^[11]。

2.2.7 硝氯酚中毒救治手段

①清除毒物：催吐26例占15.5%；洗胃62例占36.9%；导泻39例占23.2%；利尿23例占13.7%。血液净化组无失明、截瘫、死亡病例，血液透析3例占1.8%^[3,12,13]；血流灌流1例占0.6%^[14]；血浆置换2例占1.2%^[2,15]。

②药物治疗：糖皮质激素57例占33.9%，维生素48例占28.6%，甘露醇39例占23.2%；有人试用“硫代硫酸钠、氯化镁、阿托品、极化液、多烯磷脂酰胆碱”，疗效存在争议。

2.3 Pubmed文献

51例均无死亡、失明、截瘫病例。部分有嗜睡、疲劳、腹泻、呕吐、腹痛、肌痛、关节痛、头痛、出汗。部分查谷丙转氨酶、嗜酸性粒细胞、尿蛋白、胆红素、尿素氮轻度升高。中毒症状持续短暂，1周后均消失^[1]。

3 讨论

3.1 资料评价

楚雄州医院资料量少，但相对较详实。CNKI及Pubmed部分均为病例报告，部分资料有缺失。原因：①医生认识不足，未予观察记载。②问诊体检不仔细；③患者表达能力欠缺，供史不详；④个人观点或篇幅原因，未列入文献。

3.2 硝氯酚中毒临床表现总结

①一般症状：主要是恶心、呕吐、腹痛、出汗多、肌肉痛、乏力。部分有皮肤潮红、关节持续性剧烈酸痛、心慌、胸闷、头昏、烦燥等。

②脑损伤表现：肌痉挛、抽搐、强直。肌红蛋白及CK升高。临终前肌肉强直痉挛呈“冰僵”表现。

③脊髓损伤表现：下肢进行性上行性瘫痪、尿便潴留。脊髓损伤平面上升到胸髓可导致周围性呼吸肌麻痹而死亡。

④眼损伤表现：视力下降、管状视野、失明、瞳孔散大、直接间接对光反射消失、视神经萎缩、眼底动脉变细，眼底静脉迂曲，视觉诱发电位呈“熄灭型”。一旦到失明程度则很难恢复^[14]。

⑤部分尿中有红细胞、潜血、蛋白，除药物所致尿路损伤外，可能与导尿有关。

3.3 硝氯酚中毒的病理生理

3.3.1 神经系统是硝氯酚中毒的主要靶点

硝氯酚是脂溶性物质，易对含有脂质的神经系统造成损伤^[16]。

①脊髓损害：进行性上行性下肢瘫痪发展累及胸髓，导致呼吸肌麻痹，周围性呼吸衰竭死亡。

②脑损害：癫痫大发作或“冰僵”：由弥漫性脑肿胀引起广泛痫性放电作主导，全身横纹肌在乳酸协同下，拮抗肌呈持续性强直痉挛，在强直痉挛与其继发损害之间相互作用，形成恶性循环，最终导致中枢性加外周性呼吸循环衰竭而死亡。

③视神经损害：硝氯酚抑制琥珀酸脱氢酶，阻断三羧酸循环，影响视网膜、视神经通路的能量代谢，使细胞的氧化磷酸化偶联作用解除，眼底血管变细、局部缺血、微循环障碍，致视网膜受损及视神经萎缩。

3.3.2 硝氯酚中毒可致CK-MB升高

骨骼肌和脑组织中含有相当量的CK-MB，痫性活动累及肌肉或导致缺氧性心肌损害时可致其升高。脑细胞中还有CKBB，而目前所测CK-MB同工酶没有排除CK-BB。故脑损伤时可出现由CK-BB成分引起的CK-MB测值升高^[17]。

3.3.3 肝脏不是硝氯酚中毒的主要靶点

在死亡及致残病例未观察到肝酶明显异常，血白蛋白及胆红素无异。

3.3.4“冰僵”是硝氯酚中毒的特异表现肌

僵硬是持续性拮抗肌收缩所致，肌肉触之如石。我院病例一旦出现“冰僵”即刻死亡。文献病例中8例有“冰僵”表现，占调查病例的4.8%。文献未见规律的电解质紊乱；我院资料也无电解质紊乱证据。机制：①全身横纹肌长时间痉挛、抽搐，导致乳酸堆积，是肌强直痉挛的协同因素。②据尸体解剖所见，“脑组织弥漫性肿胀，血管周围渗出”，可导致广泛持久的痫性放电，全身拮抗肌强直痉挛。临床死亡后痫性活动可能停止，乳酸堆积成为维持肌肉强直痉挛的重要因素。冰僵时输液不入，可能与全身肌肉强直痉挛，回心血量增加，心搏停止，血管腔内高压有关。此外是否有心肌痉挛存在，由于冰僵发病突然，缺乏影像监测证据。

3.3.5皮肤潮红出汗、肌肉疼痛乏力的机制

肌肉痉挛或抽搐，产热增多，启动散热机制所致。

3.4 疗效评价

硝氯酚中毒无特效解毒剂。文献中血液透析病例均无死亡^[3]。但从理论上说，硝氯酚是小分子物质，分子量345，属脂溶性物质，不溶于水，血液透析不能清除^[2]。血液灌流可清除毒物，但清除效率不高。我院灌流10例，死亡2例，灌流后死亡率20%。董晓丰等^[15]及翟松会等^[2]报道血浆置换，虽然病例数不多，但从理论及实践均提示：血浆置换是硝氯酚中毒的最佳选择^[2,15]。

3.5 规范诊疗

3.5.1 早期清除毒物

早期催吐、洗胃、导泻；早期血液净化治疗。血液净化方式首选血浆置换，次选血液灌流；或包含血浆置换的其他杂合方式^[2,15]。

3.5.2药物治疗

①抑制痫性放电，松弛骨骼肌：肌肉疼痛源于持续性肌肉强力收缩、乳酸堆积所致，乳酸堆积及其伴发疼痛和痉挛相互促进形成恶性循环。一旦控制了肌痉挛和僵硬，肌痛即可缓解。如苯二氮卓类、巴氯芬（Baclofen）、硫加宾。

②减轻脑水肿：首选甘露醇。

③减轻炎性损害：首选糖皮质激素，提倡小剂量短期使用。

④促进神经细胞修复：如神经生长因子（NGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经节苷脂、维生素B1、维生素B12。

⑤清除氧自由基：如依达拉奉、乌司他汀、血必净等。

⑥中药：长春西汀对缺血性视神经病变、视神经萎缩、视网膜挫伤有良好的治疗作用^[18,19]。

3.5.3采用物理降温

忌用M受体阻滞剂（阿托品等）抑制汗腺分泌^[3,12]。

综上：①对硝氯酚中毒临床表现认识不足，很多症状、体征缺乏关注、描述，早期漏诊、误诊、延迟诊治不同程度存在。目前治疗缺乏规范，大多数治疗处于探索性，缺乏理论依据，效果不佳。②早期诊断及治疗干预是降低死亡率和致残率的关键：目前无特效解毒药，血液透析无效，血液灌流效率不高，血浆置换是洗胃导泻之外清除毒物的最佳选择。③药物治疗：苯二氮卓类药控制痫性活动、脱水剂减轻脑水肿、糖皮质激素抑制炎性损伤、维生素及细胞因子促进修复、依达拉奉清除氧自由基、长春西汀减轻视神经损害，可常规试用。④此病发病率虽不高，但病死率高。建议寻找替代药物；将其列入禁止生产及使用的名录。⑤“冰僵”在临床鉴别诊断、医疗事故鉴定及法医学上有重要鉴别意义。⑥硝氯酚可试用于肌强直痉挛动物模型的制作。

参考文献（略）