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绪论与病例

从前，在天才总医院，有一位老病人由于进展迅速的蜂窝织炎和心动过速送进了重症监护室。（见附注1）由于他病得很厉害，所以尽管血压正常我们还是把他送到ICU。入院后不久他的血压就往下掉，于是所有的管子都插上，开始使用血管升压药。

几个小时后，由于顽固性低血压，我被叫到病床边。三种血管升压药都上了，而且已经达到医院指南规定的最大剂量- （去甲肾30微克/分，肾上腺素10微克/分，血管加压素0.04单位/分），同时去氧肾剂量也准备往上调。股动脉导管上读出的血压是60/30。看上去他应该不行了，我们把在等待室的家属叫进来准备跟他告别。

我们告诉家属事情挺糟糕，于是他们就进来了。我们都准备好了最后一面。同时他的加压药还在上调– 去甲肾80微克/分和肾上腺素40微克/分。接下来的15分钟他的血压居然好起来了。几个小时后，我们调低了加压药的剂量。最后他竟然完全康复了。

什么是你们医院血管升压药的“最大剂量”？

在临床研究中最大剂量在0.2到5微克/公斤体重/分钟之间。每个医院和药物手册中都有各自的“最大剂量”，举个例子下面表里面的一些参考文献就有去甲肾上腺素的“最大剂量”：

血管升压药有最大剂量之所以重要是基于下述理由：

1．医护人员害怕调整到高于医院的“最大剂量”，以免与医院的诊疗方案相冲突。

2．病人达到“最大”剂量仍然无效就意味着这个病人已经无药可救，任何进一步的治疗终归徒劳。

理论基础：什么是血管升压药的最大有效剂量？

上图是剂量-反应曲线，横坐标是配体浓度，纵坐标是结合分数

任何药物都有剂量-反应曲线。这个曲线表明超过一定剂量，再多的药物效果也不大。这就提示了血管升压药的最大有效剂量应该是存在的。然而，这也表明更大剂量的血管升压药并不危险（仅仅是徒劳无用而已，因为这个时候，所有的受体都已经饱和了）。

图：大鼠实验平均动脉压和去甲肾上腺素的对数剂量图

人类身上剂量-反应曲线不存在是出于伦理学考量。大鼠剂量调整显示一直到1.35微克/公斤体重/分，（去甲肾上腺素）剂量（对数）和血压都是线性相关的（Pang1986）。这就提示临床上通常使用的剂量还没有接近将所有阿尔法受体饱和的程度。

然而，过大剂量的去甲肾上腺素在个体的生理条件下可能是危险的。尤其是，过高的后负荷会威胁到整个心输出量被切断（就是产生医源性的血管加压剂诱导休克的状态）。这种情况下去甲肾的剂量反映了如下几个互相竞争的因素：心脏功能、容积状况以及潜在的血管麻痹状况。所以，对每个病人而言，其实并不存在任何特定的剂量会产生有害的影响。同一个剂量的去甲肾可能会对某个病人致死（比如心源性休克的人），恰恰能把另一个人救活了（比如有些严重血管舒张的病人）。

方法学缺陷：自圆其说和循环逻辑

不幸的是，所有存在的证据都是回顾性病例系列。在考虑实证因素之前，我们必须想到它们的局限性。做到这一点的其中一种方法是跟从这样一些思维实验。

思维实验一：

1．想像一下有去甲肾上腺素的最大剂量，譬如说30微克/分钟。任何高于30微克/分钟的剂量都只能起到30微克/分钟的效果。

2．想像一下我们有这么一个病人，他将会有一个小时的低血压状态，然后他的血压会好转。不管有没有血管升压药，这个状况都会发生– 她就需要这一个小时才会对复苏有反应。我们来想像一下这个案例在两个平行的宇宙中会怎样演变。

3．宇宙A: 这个宇宙中每个人都相信去甲肾上腺素的最大剂量是30微克/分钟。于是，去甲肾的剂量会调到30微克/分钟，但不能再高了。于是这个病人会在30微克/分钟剂量下持续低血压，而后她的血压好转了。这个宇宙中每个人都相信病人只需要时间去恢复。

4．宇宙B: 这个宇宙中没有人相信去甲肾上腺素有最大剂量。在这一个小时低血压的状态下，去甲肾持续上调。一个小时后，剂量达到了200微克/分钟，病人的血压最终恢复了。于是这个宇宙所有人都相信大剂量的去甲肾上腺素可以导致血压升高。

思维实验二:

为了证明大剂量去甲肾上腺素确实必要，最理想是做个持续的，重复的剂量调试。打个比方说：

1．病人看上去需要200微克/分钟的去甲肾以达到平均动脉压大于65毫米汞柱。

2．如果去甲肾调到150微克/分钟立即就引起低血压，并且调回200微克/分钟血压立即恢复。调整去甲肾和血压之间就有了明显的因果关系，并且是可以重复多次的。

在这个情况下，就有理由得出大剂量去甲肾上腺素确实需要的结论。然而，即使在这样的情况下你仍然可以被蒙蔽。打个比方，我们来做如下思维实验：

如上图：血流动力学过山车，究竟是血管升压药在控制血压，还是血压在控制血管升压药？

• 想像一下去甲肾上腺素最大剂量是30微克/分钟。任何高于此剂量都无作用。

• 病人的血压呢在55毫米和75毫米汞柱间晃荡。这种振荡是基于病人内在生理因素：完全于血管升压药无关。

• 护士把去甲肾上腺素的剂量在100微克到200微克/分钟之间根据血压调节。

• 那么结果的走势就显示每当血管升压药的剂量降低，血压很快就降了。而血管升压药剂量增加以后，血压很快就升了。看上去似乎血管升压药在调整血压。但其实，当然在这个思维实验中我们已经知道，这纯粹是由于护士调节药物而产生的临时相关性。

图上的名字是Laurel还是Yanny？明显这是Laurel

思维实验三：自圆其说

想像一下有一位病人需要很大的剂量才能存活。不幸的是，在某个国家大家错误地相信去甲肾上腺素最大剂量是30微克/分钟。任何病人在30微克/分钟后仍然无反应的话就认为濒死了，于是撤除积极治疗。这样的话，没有人获得大于30微克/分钟的去甲肾上腺素治疗。这就产生了每分钟30微克去甲肾上腺素是最大剂量的自我完善的预言。

临床证据

因此，回顾性病例报告就有很容易有可能引起混淆。即使这么说，这也是我们能获得的最好数据了，所以让我们来看一下：

Auchet等人2017

这是一个法国的单一ICU回顾2008-2013年之间需要大于1微克/公斤/分钟剂量血管升压药的脓毒血症病人。需要这一剂量的有106位患者，占了所有感染性休克病人的15%。最常用的方法是去甲肾上腺素单一药物治疗。血管升压药平均需要使用84小时。28天死亡率60%。在幸存者中，平均最大剂量达到每分钟2.3微克/公斤体重。去甲肾上腺素的平均剂量对死亡有相当的预见作用（曲线下面积达到0.76）。百分之六的患者有指趾和肢体的坏死。

Martin等人2015

图3：根据1微克/公斤/分钟去甲肾上腺素剂量分界的90天生存分析

这是法国一个ICU对于2009-2013年住院的感染性休克病人的研究。所有324个患者原内死亡率是48%，这是相当高的比率了。其中84人（大约四分之一）接受了高于1微克/公斤体重/分钟的治疗，90%的病人死亡。

Sviri等人2014

这是以色列的一个单一中心的研究。所有病人在2008-2010年在一个内科重症监护室接受血管升压药。研究包括了166名接受去甲肾上腺素和肾上腺素的病人，其中51人接受了大剂量的（定义为大于40微克/分钟）。所有接受血管升压药治疗的病人的院内死亡率都极其高达到75%。血管升压药剂量是对死亡率有很好预计效果（曲线下面积达到0.779）。大剂量血管升压药伴随的死亡率达到90%。

Brown等人2013

图：各种要素和病死率的相关性

这是在美国的五所医院在2005-2010年间的回顾性研究。描述了需要大剂量血管升压药的患者（定义为大于1微克/公斤/分钟去甲肾上腺素或相等剂量的其它血管升压药）(见附注 2)。研究包括了443名患者，其中241人有感染性休克。90天死亡率在整个人群中都很高（83%），在感染性休克患者中也很高（80%）。幸存患者中指趾和肢体坏死只有8%。血管升压药剂量和死亡率增加有关，如上图所述。

Dopp-Zemel等人2013

这个是荷兰一个单一ICU在2007-2009年之间的回顾性研究。包括了113位去甲肾上腺素剂量超过0.9微克/公斤/分钟的患者。去甲肾上腺素剂量超过2.22微克/公斤/分钟的相关死亡率达到100%。但这个统计并无意义，因为只有极少患者需要这个剂量（n= 3）

使用大剂量血管升压药的注意事项

上述这些研究显示了大剂量血管升压药和死亡率之间很强的相关性。这或许是因为大剂量的血管升压药和疾病的严重性相关，而并非一定是血管升压药导致的死亡率。但是，需要大剂量血管升压药不可等闲任之。这通常是最后的治疗手段。只要用上血管升压药，就需要附以认真的评估（最好包括超声心动图），以便关注如下问题：

• 血压是否真的很低？考虑插入股动脉或掖动脉管检测中心动脉血压。

• 是否有必要容量复苏或正性肌力药？有些对去甲肾不敏感的病人可能对肾上腺素敏感。（详见另文）

• 有没有隐藏的可以治疗的右心室衰竭（比如肺动脉血管扩张）？

• 有没有低心输出率并且灌注不良（比如皮肤青紫）？这样的话，更多的血管升压药只会雪上加霜。

• 是否存在外科性病原的控制不当或者非合适抗生素的使用?

• 有没有足够的辅助治疗（应激剂量的皮质激素，或许还有维生素B1或C 等）

• 有没有存在需要纠正的酸碱失衡（比如用碳酸氢盐治疗高氯性代谢型酸中毒– 一般是正常离子间隙代酸）？

• 是否存在内在呼气末正压（iPEEP）或者腹内压升高导致静脉回流不畅？

• 患者是否在用可以使得血压降低的药物（比如异丙酚或者右美托咪啶）？

• 是否存在有临床意义的低钙血症？

• 已经发表的文章表明感染性病人需要大剂量血管升压药支持屡见不鲜（大于每分钟1微克/公斤体重）

• 血管升压药的剂量一般能够预示死亡率。但是，没有一个特定剂量是100%能够预示死亡的。比如说，有病人能在需要极其大的剂量后（比如大于2微克/公斤/分钟）仍然存活。

• “最大剂量”这个概念应该弃用，因为这个看来只是个迷思。把血管升压药限制在一个规定剂量以下会阻止成功地抢救病得最严重的患者。

• 大剂量血管升压药是治疗的最后途径。在这个情况下，引起低血压的可逆转因素要非常认真地排查与纠正。

相关文献

肾上腺素激励治疗（PulmCrit）

血管升压药基础（EMCrit）

去甲肾上腺素（Deranged Physiology blog）

附注：

1.有人会问得了蜂窝织炎怎么会引起感染性休克的？基本上有两个途径：坏死性筋膜炎和A型链球菌感染引起的毒性休克综合症（通常是菌血症）。这个病例是后者。毒性休克综合症其实在侵入性A型链球菌感染中是相当常见的。

2.本研究的一个缺陷是把1微克的去甲肾上腺素等同于2.2微克的去氧肾上腺素。其实，现代大多数研究把1微克去甲肾上腺素转换成10微克去氧肾上腺素。1比2.2的比例会把去甲肾上腺素的“有效剂量”增大的。