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盐酸戊乙奎醚(长托宁)是由我国军事医学科学院毒物药物研究所设计合成的新型抗胆碱药，于1999年获得了国家药品监督管理局颁发的第一类新药证书，2002年获国家技术发明二等奖。它对胆碱能受体M受体亚型具有选择性，和目前国内外常用的抗胆碱药阿托品(对M受体亚型无选择性)相比，在多方面具有优越性，表现在比阿托品毒副作用少或轻、有效剂量小、抗胆碱作用强而全面及持续作用时间长。
一、盐酸戊乙奎醚的药理作用
(一)抗胆碱作用

抗胆碱药主要作用于机体的胆碱能受体(ChR)，它能和乙酰胆碱(ACh)争夺ChR，对抗ACh的作用，因而表现胆碱能神经功能被阻滞的种种效应。故该类药又称为胆碱能受体阻滞药。胆碱能受体(Ch)分为毒蕈碱型胆碱能受体(MChR)和烟碱型胆碱能受体(N-ChR)，M-ChR从药理学上又分为M₁、M₂、M₃、M₄亚型，N-ChR分为N₁(神经元型)、N₂(肌肉型)两种亚型见表5-4。

1.外周抗胆碱作用

(1)抗乙酰胆碱(ACh)对豚鼠离体回肠收缩作用(抗M作用):盐酸戊乙奎醚和阿托品对抗ACh引起回肠收缩的半数有效量(ED₅₀)分别为4.9、2.9umol/L，表明两药对外周M受体均有较强的阻断作用。

(2)抗小鼠和家兔涎液分泌作用(抗M作用):盐酸戊乙奎醚和阿托品的抗涎液分泌作用见表5-5，结果表明盐酸戊乙奎醚在两种动物的抗分泌作用均比阿托品明显强。

(3)对神经肌肉接头乙酰胆碱传递的影响(抗N作用):在非洲爪蟾培养的胚胎神经元和骨骼肌细胞上，采用细胞膜片钳技术和微电极给药，观察到盐酸戊乙奎醚可阻断神经肌肉接头乙酰胆碱传递，其强度为筒箭毒碱的1/10，为美加明的2倍，为阿托品的100倍。

(4)抗有机磷毒物抑制大鼠离体膈肌强直收缩作用(抗N作用):盐酸戊乙奎醚1-5umol/L能使强直收缩恢复到正常高度的75%-95%，而阿托品在相同条件下，0.1-20umol/L均无上述作用。

(5)抗有机磷毒物抑制大鼠体膈肌强直收缩作用(抗N作用):盐酸戊乙奎醚10mg/kg静注可使强直收缩部分恢复，如间隔15min再静注2次药物，强直收缩可基本完全恢复;而阿托品在相同条件下，也无上述作用。这结果与离体实验结果是一致的。
2.中枢抗胆碱作用

(1)抗M受体激动剂槟榔碱引起的小鼠中枢性震颤作用(表5-6)。

(2)抗N受体激动剂烟碱引起的小鼠惊厥作用(表5-6)。

(3)抗有机磷毒物梭曼所产生的内源性乙酰胆碱引起惊厥的作用:梭曼中毒抑制体内胆碱酯酶活性导致增多的内源性乙酰胆碱，既作用于中枢M受体，也作用于中枢N受体而引起惊厥。盐酸戊乙奎醚在小鼠抗梭曼中毒引起的惊厥作用见表5-6。

表5-6的结果表明，盐酸戊乙奎醚和阿托品在相同条件下，其抗槟榔碱震颤、抗烟碱和抗梭曼惊厥的作用，均为前者比后者明显强，其中阿托品无明显抗烟碱惊厥作用。因此，盐酸戊乙奎醚具有中枢抗M和抗N作用，而阿托品只有中枢抗M作用，无明显抗N作用。故前者抗有机磷毒物梭曼引起的惊厥作用比后者的作用明显强。上述两者外周抗胆碱作用的结果也表明阿托品只有抗M作用，无明显抗N作用。这些结果显示，盐酸戊乙奎醚用于救治有机磷毒物中毒时，能较全面的对抗毒蕈碱(M)样、烟碱(N)样和中枢神经系统中毒症状;而阿托品仅能较好的抗M样症状，对其他症状的作用较差或无明显作用。这为盐酸戊乙奎醚救治有机磷毒物中毒的疗效比阿托品好提供了有力的药理作用依据。
3.外周与中枢抗胆碱作用强度的比较

在同一种动物(小鼠)或同一模型上，观察了分别腹腔注射盐酸戊乙奎醚和阿托品的外周和中枢抗胆碱作用。结果也表明盐酸戊乙奎醚的外周和中枢抗胆碱作用均比阿托品明显强，特别是中枢作用更为明显(表5-7)。这再一次显示两者用于救治有机磷毒物中毒时，盐酸戊乙奎醚在控制中枢神经中毒症状方面将比阿托品优越。

(二)抗胆碱作用的选择性

目前临床上广泛应用的抗胆碱药阿托品和东莨菪碱，对某些疾病虽有较好疗效，但不良反应较大也较多。其主要原因就是由于对M胆碱能受体亚型无选择性，而导致疗效和许多不良反应同时出现。盐酸戊乙奎醚是具有选择性作用的抗胆碱药，根据其特性用于治疗某些疾病，则既可以充分发挥其治疗效应，又可避免不出现或少出现不良反应。

放射性配体-受体结合实验结果表明，盐酸戊乙奎醚对M受体亚型M1、M3受体选择性强，对M2、M4受体选择性较弱。动物实验和临床研究结果指出，盐酸戊乙奎醚主要选择性作用于M胆碱能受体亚型M1、M3，而对M2、M4无明显作用。因此，其主要作用部分是脑、腺体和平滑肌等，而对心脏或神经元突触前膜M2受体和眼(M4)无明显作用或作用较弱。中枢和外周神经元突触前膜的M2受体称为自身受体，它通过负反馈调控神经末梢递质(ACh)释放，当释放的ACh过多时，可抑制ACh的释放。可见突触前膜M2受体在保持正常生理功能中发挥了重要的效应，当其M2受体的效应被阻断或破坏时，必然导致一系列有害或不良反应。

阿托品正由于对M1、M2、M3、M4受体均有作用(无选择性)，故常常疗效和许多不良反应同时出现;当突触前膜M2受体被阻断后，还导致ACh释放增多使阿托品的药物效应减弱。如阿托品应用剂量过大或应用时间过长时，则更易出现突触前膜ACh释放增多和突触后膜M受体上调(受体数目增多，给药1d后可出现此现象);不但导致药物效应或疗效减弱，而且还出现一系列有害反应，如肺水肿、脑水肿等胆碱能危象(类似严重有机磷毒物中毒症状或体征)和阿托品依赖现象等。此时，常常误认为是病情加重或“反跳”，而继续加大阿托品的用量，使病情进一步加重或导致患者死亡。有的患者经过综合对症治疗虽然避免死亡，但可出现中间综合征或迟发性多神经病等并发症。

盐酸戊乙奎醚正由于对M2、M4受体无明显作用或作用较弱，故在临床上应用时，不易出现心跳过快、瞳孔扩大或视力模糊等不良反应。同时，还可避免阻断突触前膜M2受体调控神经末梢释放ACh的功能，而出现上述阿托品所致的一系列有害反应。

综上所述，盐酸戊乙奎醚的抗胆碱作用不但具有一定选择性(对M2、M4受体无明显作用)，而且作用较强又全面(对M1、M3、N1、N2受体均有作用);故能较好和较全面的对抗有机磷毒物中毒导致的胆碱能功能亢进的一系列中毒症状，同时不良反应较少或轻。而阿托品由于对M1、M2、M3、M4受体均有作用(无选择性)，对N1、N2受体又无明显作用;故不但疗效较盐酸戊乙奎醚较差，而且不良反应较大较多，剂量过大时易出现一系列有害作用。

摘自《现代急性有机磷毒物中毒救治的理论与实践》作者：曾繁忠/出版社：军事医学科学出版社/出版时间：2006