注射用羟钴胺:一种新型的氰化物解毒剂
时间:2017-11-13 22:33 来源:国际药学研究杂志2009年 作者:杨美燕1 , 刘庆晓 点击:次
| 众所周知, 氰化物因其毒性强、致死快、应用广、容易得等特点, 除在军事战争、恐怖投毒等国家安全维护方面占有重要地位外, 还在化学化工、火灾烟气等民间突发事故中扮演着重要角色, 所以针对氰化物中毒的现场确诊和院前救治特点, 研制新型解毒剂是保障公众健康必不可少的技术措施[1]。更重要的是, 随着火灾事故的增多, 因建筑物火灾烟气吸入导致的一氧化碳和氢氰酸复合中毒已成为氰化物中毒的首要途径, 因此对于这种在机体缺氧条件下氰化物中毒的救治是个亟待解决的问题[2]。 注射用羟钴胺是一种安全无毒、迅速起效的新型氰化物解毒剂抗氰急救盒, 商品名为Cyanokit,由法国EMD制药公司生产, 并由美国DeyLaboratories公司包装。和目前临床使用的其他氰化物解毒剂相比, 本品最突出的优势在于:(1)能够用于疑似氰化物中毒的治疗, 因此特别适合于事故现场的院外急救[3]。(2)解毒过程不需要血红蛋白参与, 因而不影响患者体内血液的携氧能力, 可用于机体缺氧条件下的氰化物中毒急救。 鉴于氰化物中毒治疗的特殊性以及保障国家安全的迫切性, 美国FDA通过优先审查通道, 根据动物效验规章(AnimalEfficacyRule)于2006年12月15日批准羟钴胺用于已知或疑似氰化物中毒治疗, 该药成为美国首个被批准用于氰化物中毒的急救药物。随后, 分别于2007年11月23 日和2008 年3月18日在欧洲和日本批准上市。中国目前尚无羟钴胺作为氰化物解毒剂的产品上市和研究报道, 仅在香港地区作为进口药品管理使用。现对注射用羟钴胺的作用机制、药代动力学、临床疗效、安全性以及用法用量等方面等进行综述。 1 活性成分 羟钴胺是维生素B12 (VB12 )的羟基化活性形式, 化学名为(二甲基-5, 6-苯并咪唑基)羟钴酰胺,是由3价钴离子通过4个配位键形成的四氢吡咯(咕啉环)型大分子(图1)。分子式为C62H89 CoN13O15P, 相对分子质量为1346.36。它是一种具有吸湿性的、无味的深红色结晶粉末, 易溶于水和乙醇,几乎不溶于乙腈和乙醚。  图1 羟钴胺的化学结构式 2 作用机制 氰化物属于速效杀伤性毒剂, 通过抑制细胞色素氧化酶活性引起细胞缺氧窒息, 导致中枢神经系统和心血管功能障碍, 机体迅速中毒和死亡[4]。羟钴胺在体内遇到氰离子后能够迅速与其络合, 氰离子取代羟钴胺分子中钴离子配位上的羟基, 形成稳定无毒的产物氰钴胺(即VB12 ), 通过尿液清除[3]。和其他氰化物解毒剂不同, 羟钴胺的解毒过程不需要血红蛋白参与, 因而不会降低血液的携氧能力, 也不会引起低血压或其他临床不良反应。 3 生物活性 目前临床使用的氰化物解毒剂包括高铁血红蛋白形成剂、硫代硫酸钠(供硫剂)和钴化合物(络合剂)。高铁血红蛋白形成剂将血红蛋白转化为高铁血红蛋白, 导致组织递送氧气的能力降低。试验数据表明, 对一氧化碳和氰化物中毒同时发生的大鼠使用高铁血红蛋白形成剂会增加其死亡率。硫代硫酸钠有效而且安全, 但是起效缓慢。依地酸二钴和羟钴胺有效而且起效迅速, 但是依地酸二钴的心血管副作用限制了其临床应用。研究结果显示, 对于一氧化碳和氰化物同时中毒的火灾受害者, 羟钴胺具有很高的安全性;另外, 羟钴胺属于VB12家族, 安全无毒,所以对于疑似氰化物中毒患者特别推荐使用[3]。 4 药代动力学 羟钴胺在人体内的药动学尚未进行广泛研究,已有的研究数据显示存在显著个体内差异。在一项对11名烟气吸入患者的前瞻性临床试验结果表明,5g单剂量给药后, 测定血清中羟钴胺浓度, 监测6d的药动学数据符合两室模型。表观分布容积结果表明药物主要分布在细胞外。分布半衰期为(1.89±0.34)h, 消除半衰期(26.2±2.7)h, 分布容积为(0.45±0.03)L· kg-1 , 肾清除率(0.31±0.06)L·h-1 , 总清除率为(0.83±0.07)L· h-1 [5]。 5 安全性 由于目前临床缺少快速、准确的氰化物中毒确诊方法, 所以氰化物中毒救治一般采用经验疗法, 因此要求解毒剂安全性更高, 便于院外急救或急诊医务人员快速给药[6]。临床试验统计资料显示, 羟钴胺具有良好的安全性和耐受性。最常见不良反应是由羟钴胺呈深红色导致的色素尿和皮肤发红, 不影响临床长期效果, 但是通常会对一些与显色有关的临床实验室检测结果造成潜在干扰。其他不良反应包括脓疱、丘疹、头痛、注射部位红斑、淋巴细胞数降低、恶心、瘙痒、胸部不适和吞咽困难等[7]。一些受试者还出现了血压升高的现象, 在输注快结束时血压达到峰值, 并在输注结束后4 h恢复至正常水平。个别患者在输注刚开始时出现过敏反应, 用地塞米松和(或)马来酸二甲茚啶可以成功缓解[8]。羟钴胺不但不影响血液动力学稳定性, 还可以改善火灾受害者血流动力学参数[3]。由于在安全性方面的独特优势, 羟钴胺可以在氰化物中毒事故现场使用,使医疗救护尽早干预。 6 临床试验 基于伦理学考虑, 在羟钴胺用于急性氰化物中毒救治临床试验中, 无法设立安慰剂对照组。临床试验结果表明, 对于烟气吸入、吞咽和职业性暴露引起的氰化物中毒, 羟钴胺的有效性良好。对2000～2008年间进行的7项评价羟钴胺的安全性和(或)有效性临床试验回顾结果表明, 健康志愿者静脉给予5 g羟钴胺是安全的。对于硝普盐中毒和重度吸烟患者, 羟钴胺可以减少体内氰化物浓度[9]。根据1995～2003年间的巴黎消防队数据报告, 101名烟气吸入患者给予羟钴胺后, 在生存状态已知的72名患者中, 41.7%存活[10]。1988～2003年期间, 14名吸入或吞服氰化物(不包括烟气吸入)患者的临床试验中, 中毒后平均2.1 h内给予5～20g剂量的羟钴胺, 71%的患者治疗后存活[11]。 一项对69名烟气吸入导致氰化物中毒患者的前瞻性临床试验结果表明, 患者的存活率为67%, 最常见的不良反应为色素尿(6例)、皮肤发红(4例)、高血压(3例)、红斑(2例)和血压升高(2例), 未发生严重不良反应[12]。最新1 例吞服氰化钾中毒救治结果证明了羟钴胺作为氰化物解毒剂的有效性[13]。 另外, 由于儿童氰化物中毒比较罕见, 专业医疗救护人员对其识别、确诊和治疗存在困难。目前使用的氰化物解毒剂对于儿童存在特殊风险, 例如对儿童使用标准成人剂量的亚硝酸盐解毒剂, 会造成非常严重的高铁血红蛋白血症。所以对于儿童氰化物中毒救治, 羟钴胺提供了一种很好的选择[14]。 7 剂型、规格、用法用量 羟钴胺的临床使用形式为抗氰急救盒Cyanokit, 2瓶/盒, 每瓶2.5g暗红色羟钴胺冻干粉末,每两瓶为一个单剂量, 使用时用生理盐水溶解为25g·L-1 。静脉输注的初始剂量为5.0g(约70mg·kg-1), 输注15～30min以上。根据中毒严重程度和临床反应决定是否继续给予下一个单剂量, 总剂量不超过15.0 g。羟钴胺可以与其他解毒剂以及对症支持疗法结合使用。 8 结语 氰化物由于速杀性、致死性和易得性, 很有可能作为化学恐怖袭击武器, 世界卫生组织已经将氰化物作为影响环境和人类健康的首要化学品之一。尽管目前氰化物解毒剂的使用场合很少, 但是在氰化物暴露后的救治过程中, 解毒剂起着至关重要的作用。与目前临床使用的其他类型氰化物解毒剂不同, 羟钴胺可用于确诊和疑似氰化物中毒救治, 更适合恐怖袭击和其他需要快速院外治疗的场合。因此, 在国内研究和开发注射用羟钴胺非常必要。 参考文献(略) 注：国产羟钴胺剂量很小，无法使用。按说明初始剂量280支/kg，也就是说70kg的成人一次需要19600支。期望有国产大剂量产品如2.5g/支或瓶。
盐酸羟钴胺注射液说明书
批准文号：国药准字H41024838
英文名称：Hydroxocobalamine Hydrochloride Injection
商 品 名：
生产单位：安阳九州药业有限责任公司
生产地址: 安阳市汤阴产业集聚区扁鹊路
剂 型：注射剂
规 格：1ml:0.25mg
【成份】盐酸羟钴胺。
【性状】本品为红色的澄明液体。
【适应症】用于治疗恶性贫血、神经痛、肝实质损害、巨红血球贫血与接触性皮炎等，并为氰化物的解毒剂。
【用法用量】肌肉注射。第一周总剂量为1-2mg，分次给药。以后剂量每周一次，一次250µg，直到血液中红血球恢复正常，维持剂量每3-4周250µg。用于治疗神经组织的恢复，则仍需加大剂量。
【不良反应】肌内注射偶可引起皮疹、瘙痒、腹泻及过敏性哮喘，极个别可有过敏性休克。
【注意事项】
1.用药过程中可致过敏反应，应引起注意。2.有条件时用药过程中应监测血中维生素B12浓度。3.痛风患者使用本品可能发生高尿酸血症。4.在治疗巨幼红细胞贫血最初48小时内应查血钾，以防低血钾发生。5.使用本品可导致对转运钴胺Ⅱ(TranscobalaminⅡ)-维生素B12复合物抗体形成。
【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。
【药物相互作用】氨基水杨酸、氯霉素可减弱本药作用。
【药理毒理】本品为维生素B12的同类物。参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进5-甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸。缺乏时，导致DNA合成障碍，影响红细胞的成熟。本品还促使甲基丙二酸转变为琥珀酸，参与三羧酸循环。此作用关系到神经髓鞘脂类的合成及维持有髓神经纤维功能完整，维生素B12缺乏症的神经损害可能与此有关。本品肌内注射后作用时间比氰钴胺较长。
【药代动力学】本品注射后迅速吸收，60分钟达峰，与血中转运钴胺Ⅱ（TranscobalaminⅡ）和血浆β-球蛋白结合，主要90%贮存于肝细胞并代谢。半衰期（t1/2）约6日。
【贮藏】密闭，遮光保存。
【有效期】暂定24个月
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