镇静催眠药中毒
时间:2017-08-19 17:14 来源:未知 作者:王佩燕 点击:次
镇静催眠药是中枢神经系统抑制药，具有镇静、催眠作用，过大剂量可麻醉全身，包括延髓。一次服用大剂量可引起急性镇静催眠药中毒(acute sedative-hypnotic poisoning)。长期滥用催眠药可引起耐药性和依赖性而导致慢性中毒。突然停药或减量可引起戒断综合征(withdrawal syndrome)。
【病因】
1950年以前常用的镇静催眠药是巴比妥类。20世纪50年代以后开始使用非巴比妥类药，但缺点也不少。1960年开始用抗焦虑药物苯二氮〓类，目前此类药物几乎取代了其他镇静催眠药。镇静催眠药分为：
（一）苯二氮〓类
1.长效类（半衰期>30小时） 氯氮〓(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)。
2.中效类（半衰期6～30小时） 阿普唑仑、奥沙西泮(oxazepam)、替马西泮。
3.短效类 三唑仑(triazolam)。
（二）巴比妥类
1.长效类 巴比妥和苯巴比妥。
2.中效类 戊巴比妥、异戊巴比妥、布他比妥。
3.短效类 司可巴比妥、硫喷妥钠
（三）非巴比妥非苯二氮〓类（中效～短效）
水合氯醛、格鲁米特（glutethimide，导眠能）、甲喹酮（methaqualone，安眠酮）、甲丙氨酯（meprobamate，眠尔通）。
（四）吩噻嗪类（抗精神病药）
抗精神病药(antipsychotics)是指能治疗各类精神病及各种精神症状的药物，又称强安定剂或神经阻滞剂。按化学结构共分为五大类，其中吩噻嗪类药物按侧链结构的不同，又可分为三类：①脂肪族：例如氯丙嗪(chlorpromazine)；②哌啶类：如硫利达嗪（甲硫达嗪）；③哌嗪类：如奋乃静、氟奋乃静和三氟拉嗪。
【发病机制】
（一）药代动力学
镇静催眠药均具有脂溶性，其吸收、分布、蛋白结合、代谢、排出以及起效时间和作用时间，都与药物的脂溶性有关。脂溶性强的药物易通过血脑屏障，作用于中枢神经系统，起效快，作用时间短，称为短效药。
（二）中毒机制
苯二氮〓类中枢神经抑制作用与增强GABA能神经的功能有关。在神经突触后膜表面有由苯二氮〓类受体、GABA受体和氯离子通道组成的大分子复合物。苯二氮〓类与苯二氮〓受体结合后，可加强GABA与GABA受体结合的亲和力，使与GABA受体偶联的氯离子通道开放而增强GABA对突触后的抑制功能。
巴比妥类对GABA能神经有与苯二氮〓类相似的作用，但由于两者在中枢神经系统的分布有所不同，作用也有所不同。苯二氮〓类主要选择性作用于边缘系统，影响情绪和记忆力。巴比妥类分布广泛，但主要作用于网状结构上行激活系统而引起意识障碍。巴比妥类对中枢神经系统的抑制有剂量-效应关系，随着剂量的增加，由镇静、催眠到麻醉，以至延髓麻痹。非巴比妥非苯二氮〓类镇静催眠药物对中枢神经系统有与巴比妥类相似的作用。
吩噻嗪类药主要作用于网状结构，能减轻焦虑紧张、幻觉妄想和病理性思维等精神症状。这类作用是药物抑制中枢神经系统多巴胺受体，减少邻苯二酚氨生成所致。该类药物又能抑制脑干血管运动和呕吐反射，阻断α肾上腺素能受体，抗组胺及抗胆碱能等作用。
（三）耐受性、依赖性和戒断综合征
各种镇静催眠药均可产生耐受性和依赖性，因而都可引起戒断综合征。发生机制尚未完全阐明。长期服用苯二氮〓类使苯二氮〓类受体减少，是发生耐受的原因之一。长期服用苯二氮〓类突然停药时，发生苯二氮〓类受体密度上调而出现戒断综合征。巴比妥类、非巴比妥类以及乙醇发生耐受性、依赖性和戒断综合征的情况更为严重。发生依赖性的证据是停药后发生戒断综合征。戒断综合征的特点是出现与药理作用相反的症状，如停用巴比妥类出现躁动和癫痫样发作；停用苯二氮〓类出现焦虑和睡眠障碍。镇静催眠药间可有交叉耐受。致死量不因产生耐受性而有所改变。
吩噻嗪类药物临床用途较多，以氯丙嗪使用最广泛。本组药物口服后肠道吸收很不稳定，有抑制肠蠕动作用，肠内常可滞留很长时间，吸收后分布于全身组织，以脑及肺组织中含量最多，主要经肝代谢，大部分以葡萄糖醛酸盐或硫氧化合物形式排泄。药物排泄时间较长，半衰期为10～20小时，作用持续数天。
【临床表现】
（一）急性中毒
1.巴比妥类中毒一次服大剂量巴比妥类，引起中枢神经系统抑制，症状严重程度与剂量有关。
(1)轻度中毒：嗜睡、情绪不稳定、注意力不集中、记忆力减退、共济失调、发音含糊不清、步态不稳和眼球震颤。
(2)重度中毒：进行性中枢神经系统抑制，由嗜睡到深昏迷。呼吸抑制由呼吸浅而慢到呼吸停止。可发生低血压或休克。常见体温下降。肌张力下降，腱反射消失。胃肠蠕动减慢。皮肤可起大疱。长期昏迷患者可并发肺炎、肺水肿、脑水肿和肾衰竭。
2.苯二氮〓类中毒 中枢神经系统抑制较轻，主要症状是嗜睡、头晕、言语含糊不清、意识模糊和共济失调。很少出现严重的症状如长时间深度昏迷和呼吸抑制等。如果出现，应考虑同时服用了其他镇静催眠药或酒等。
3.非巴比妥非苯二氮〓类中毒其症状虽与巴比妥类中毒相似，但各有其特点。
(1)水合氯醛中毒：可有心律失常和肝肾功能损害。
(2)格鲁米特中毒：意识障碍有周期性波动。有抗胆碱能神经症状，如瞳孔散大等。
(3)甲喹酮中毒：可有明显的呼吸抑制，出现锥体束征（如肌张力增强、腱反射亢进和抽搐等）。
(4)甲丙氨酯中毒：常有血压下降。
4.吩噻嗪类中毒最常见的为锥体外系反应，临床表现有以下三类：①震颤麻痹综合征；②静坐不能(akathisia)；③急性肌张力障碍反应，例如斜颈、吞咽困难和牙关紧闭等。此外在治疗过程中尚有直立性低血压、体温调节紊乱等。对氯丙嗪类药物有过敏的患者，即使治疗剂量也有引起剥脱性皮炎、粒细胞缺乏症及胆汁郁积性肝炎而死亡者。一般认为当一次剂量达2～4g时，可有急性中毒反应。由于这类药物有明显抗胆碱能作用，患者常有心动过速、高温及肠蠕动减少；对α肾上腺素能阻滞作用导致血管扩张及血压降低。由于药物具有奎尼丁样膜稳定及心肌抑制作用，中毒患者有心律失常、心电图PR及QT间期延长，ST段和T波变化。一次过量也可有锥体外系症状，中毒后有昏迷和呼吸抑制；全身抽搐少见。
（二）慢性中毒
长期滥用大量催眠药的患者可发生慢性中毒，除有轻度中毒症状外，常伴有精神症状，主要有以下三点：
1.意识障碍和轻躁狂状态出现一时性躁动不安或意识蒙眬状态。言语兴奋、欣快、易疲乏，伴有震颤、咬字不清和步态不稳等。
2.智能障碍记忆力、计算力和理解力均有明显下降，工作学习能力减退。
3.人格变化患者丧失进取心，对家庭和社会失去责任感。
（三）戒断综合征
长期服用大剂量镇静催眠药患者，突然停药或迅速减少药量时，可发生戒断综合征。
主要表现为自主神经兴奋性增高和轻重度神经和精神异常。
1.轻症 最后一次服药后1日内或数日内出现焦虑、易激动、失眠、头痛、厌食、无力和震颤。2～3日后达到高峰，可有恶心、呕吐和肌肉痉挛。
2.重症 突然停药后1～2日，有的在药物停用7～8日后出现癫痫样发作，有时出现幻觉、妄想、定向力丧失、高热和谵妄，数日至3周内恢复，患者用药量多为治疗量5倍以上，时间超过1个月。用药量大、时间长而骤然停药者症状严重。滥用巴比妥类者停药后发病较多、较早，且症状较重，出现癫痫样发作及轻躁狂状态者较多。滥用苯二氮〓类者停药后发病较晚，原因可能与中间代谢产物排出较慢有关，症状较轻，以焦虑和失眠为主。
【实验室检查】
1.血液、尿液、胃液中药物浓度测定 对诊断有参考意义。血清苯二氮〓类浓度测定对诊断帮助不大，因其活性代谢物半衰期及个人药物排出速度不同。
2.血液生化检查如血糖、尿素氮、肌酐和电解质等。
3.动脉血气分析
【诊断与鉴别诊断】
（一）诊断
1.急性中毒 有服用大量镇静催眠药史，出现意识障碍和呼吸抑制及血压下降。胃液、血液、尿液中检出镇静催眠药。
2.慢性中毒 长期滥用大量催眠药，出现轻度共济失调和精神症状。
3.戒断综合征 长期滥用催眠药突然停药或急速减量后出现焦虑、失眠、谵妄和癫痫样发作。
（二）鉴别诊断
镇静催眠药中毒应与以下疾病相鉴别：
1.急性中毒与其他昏迷疾病 询问有无原发性高血压、癫痫、糖尿病、肝病、肾病等既往史，以及一氧化碳、酒精、有机溶剂等毒物接触史。检查有无头部外伤、发热、脑膜刺激征、偏瘫、发绀等。再做必要的实验室检查。经综合考虑，可作出鉴别诊断。
2.慢性中毒与躁郁病 慢性中毒轻躁狂状态患者易疲乏，出现震颤和步态不稳等，结合用药史可资鉴别。
3.戒断综合征与神经精神病相鉴别 原发性癫痫以往有癫痫发作史。精神分裂症、酒精中毒均可有震颤和谵妄，但前者有既往史，后者有酗酒史。
【治疗】
（一）急性中毒的治疗
1.维持昏迷患者重要器官功能
(1)保持气道通畅：深昏迷患者应予气管插管，以保证吸入足够的氧和排出二氧化碳。
(2)维持血压：急性中毒出现低血压多由于血管扩张所致，应输液补充血容量，如无效，可考虑给予适量多巴胺[10～20μg/(kg·min)作为参考剂量]。
(3)心脏监护：心电图监护，如出现心律失常，酌情给予抗心律失常药。
(4)促进意识恢复：给予葡萄糖、维生素B↓1和纳洛酮。用纳洛酮促醒有一定疗效，每次0.4～0.8mg静脉注射，可根据病情间隔15分钟重复一次。
2.清除毒物
(1)洗胃。
(2)活性炭：对吸附各种镇静催眠药有效。
(3)碱化尿液与利尿：用呋塞米和碱化尿液治疗，只对长效巴比妥类中毒有效，对吩噻嗪类中毒无效。
(4)血液净化：血液透析、血液灌流对苯巴比妥和吩噻嗪类药物中毒有效，危重患者可考虑应用之，对苯二氮〓类无效。
3.特效解毒疗法巴比妥类中毒无特效解毒药。氟马西尼( flumazenil)是苯二氮〓 类拮抗剂，能通过竞争抑制苯二氮〓类受体而阻断苯二氮〓类药物的中枢神经系统作用。 剂量：0.2mg静脉注射30秒以上，每分钟重复应用0.3～0. 5mg，通常有效治疗量为 0. 6～2. 5mg。其清除半衰期约57分钟。此药禁用于已合用可致癫痫发作的药物，特别是 三环类抗抑郁药，不用于对苯二氮〓类已有躯体性依赖和为控制癫痫而用苯二氮〓类药物的病人，亦不用于颅内压升高者。
4.对症治疗 吩噻嗪类药物中毒无特效解毒剂，应用利尿和腹膜透析无效。因此，首先要彻底清洗胃肠道。治疗以对症及支持疗法为主。中枢神经系统抑制较重时可用苯丙胺、安钠咖（苯甲酸钠咖啡因）等。如进入昏迷状态，可用盐酸哌甲酯（利他林）40～100mg肌注，必要时每半小时至1小时重复应用，直至苏醒。如有震颤麻痹综合征可选用盐酸苯海素（安坦）、氢澳酸东莨菪碱等。若有肌肉痉挛及张力障碍，可用苯海拉明25～50mg口服或肌注20～40mg。应积极补充血容量，以提高血压。拟交感神经药物很少需用，必要时可考虑重酒石酸间羟胺及盐酸去氧肾上腺素（新福林）等α受体激动剂。至于β受体激动剂如异丙基肾上腺素及多巴胺，即使用小剂量，也应慎重，否则可加重低血压（因周围β受体激动有血管扩张作用）。用利多卡因纠正心律不齐，最为适当。由于本类药物与蛋白质结合，所以应用强力利尿排出毒物的意义不大。病况急需，可考虑血液透析，但因药物在体内各组织分布较广，效果也不肯定。
5.治疗并发症
(1)肺炎：昏迷患者应常翻身、拍背和吸痰。发生肺炎时，针对病原菌给予抗生素。
(2)皮肤大疱：防止肢体压迫，清洁皮肤，保护创面。
(3)急性肾衰竭：多由休克所致，应及时纠正休克。少尿期，应注意水和电解质平衡。
（二）慢性中毒的治疗原则
1.逐步缓慢减少药量，最终停用镇静催眠药。
2.请精神科医师会诊，进行心理治疗。
（三）戒断综合征
治疗原则是用足量镇静催眠药控制戒断症状，稳定后，逐渐减少药量以至停药。具体方法是将原用短效药换成长效药如地西泮或苯巴比妥。可用同类药，也可调换成另一类药物。地西泮10～20mg或苯巴比妥1.7mg/kg，每小时一次，肌注，直至戒断症状消失。然后以其总量为一日量，分为3～4次口服，待情况稳定2天后，逐渐减少剂量。在减药时，每次给药前观察患者病情，如不出现眼球震颤、共济失调、言语含糊不清，即可减少5%～10%。一般在10～15天内可减完，停药。如有谵妄，可静脉注射地西泮使患者安静。
【预后】
轻度中毒无需治疗即可恢复。中度中毒经精心护理和适当治疗，在24～48小时内可恢复。重度中毒患者可能需要3～5天才能恢复意识。其病死率低于5%。
【预防】
镇静药、催眠药的处方、使用保管应严加控制，特别是对情绪不稳定和精神不正常的人应慎重用药。要防止药物的依赖性。长期服用大量催眠药的人，包括长期服用苯巴比妥的癫痫患者，不能突然停药，应逐渐减量后停药。
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