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目的：为成人钙通道阻滞剂中毒提供处理流程

数据来源，研究选择和数据提取：按照研究与评价工具II指南评估，根据总结的证据，风险和获益进行初始投票

数据合成：我们推荐：1）对于潜在毒性钙通道阻滞剂摄取而没有症状的患者，予观察及考虑去污(1D)；2）静脉注射钙剂(1D)，高剂量胰岛素治疗(1D – 2D)及去甲肾上腺素和/或肾上腺素(1D)作为一线治疗。对于存在心源性休克的患者，我们也建议使用多巴酚丁胺或肾上腺素(2D)，对于存在有症状的心动过缓或传导障碍，我们建议应用阿托品(2D)；3）对于一线治疗无效的患者，如果存在心肌功能障碍，建议应用高剂量胰岛素治疗(2D)和静脉注射脂肪乳治疗(2D)，对存在严重心动过缓或高度房室传导阻滞合并心肌收缩力异常的患者，可使用起搏器(2D)；4）对于难治性休克或心跳骤停风险的患者，如果没有使用过，我们建议大剂量胰岛素(1D)和静脉注射脂肪乳剂治疗(1D)。如果难治性休克有明显的心源性因素，如果可以，我们建议使用V-A ECMO，对于存在严重心动过缓或者高度房室传导阻滞合并心肌收缩力异常，如果没有尝试过，我们建议使用起搏器治疗(2D)；5）对于心脏骤停的患者，我们建议在标准的高级心脏生命支持基础上静脉注射钙剂(1D)、脂肪乳剂(1D)，如果可以，我们建议使用V-A ECMO 治疗(2D)。

结论：我们建议对钙通道阻滞剂中毒采用渐进的管理策略。对于所有的干预措施，证据的水平都很低。

心脏药物的毒性与死亡和并发症发生显著相关。然而，毒物控制中心的建议通常没有被采纳。尽管已经发表了院外摄入钙通道阻滞剂(CCB)中毒的共识建议，但关于医院内的处理还缺乏系统的共识建议。

鉴于此，我们成立了包括所有治疗院内CCB中毒患者的专家在内的专家委员会。考虑到文献证据级别较低，专家委员会一致同意将专家共识建议表述成诊疗流程，以发表临床实践。由于现有的CCB药物代谢动力学特点差异显著，过量后其药物代谢动力学特点也会发生改变，加之高剂量CCB缺乏选择性，因而专家委员会忽略个体化特点采用统一的程序化临床路径。

目的，范围，目标使用者和分析框架

本建议旨在改善CCB中毒的管理，以及对成人存在潜在CCB摄入中毒患者应该考虑采用哪些类型的院内干预措施。除了这些建议之外，专家组还强调发挥中毒中心的重要作用。专家组将更详细内容形成附录2(详见原文)，并开发了一个分析框架，以说明需要回答的关键问题(KQ)的联系(图1)。

图1：钙通道阻滞剂CCB中毒救治指南制定流程图。重要问题：1.有没有直接的证据表明一种（或多种）措施能够减少病死率（严重结局），改善功能结果，减少住院时间，减少ICU滞留时间？2.患者的临床表现或者摄入类型影响了治疗措施和结局？3.有没有一种（或多种）措施降低血浆CCB浓度，改善血流动力学或者减少升压药物使用时间？4.有没有与降低病死率或者改善功能结局直接相关的中间结果？5.有没有一种（或多种）措施直接导致不良反应或者缺乏成本效益。

这些建议的制定和文献综述过程以研究与评价工具II为依据。证据水平根据推荐评估、发展和评价的分级来确定，推荐强度根据改良的Delphi方法确定，体外治疗共识建议也采用同样的方法加以制定(表2)(附录2)(图2)(详见原文)。

表2(详见原文)定义了共识建议所采用的术语，补充表1详细说明每个建议的基本原理，图3展示了处理流程。

专家推荐意见如下：

对可能摄入中毒剂量的患者的治疗，专家委员会建议观察或者考虑去污，可以按照之前欧洲中毒中心与临床毒理学家委员会和美国临床毒物学会联合发表的“根据志愿者的研究，对于已经摄入中毒剂量的毒物后可以采用活性炭吸附(……)不超过1小时(……)超过1小时的获益也不能不排除。”

基本原理

根据系列病例报道，对于摄入可能中毒剂量CCB的患者，最好能够在医院观察24小时。如果超过一倍治疗剂量，考虑消化道去污，如果中毒症状出现，采用其他治疗方法。专家委员会延缓了AACT和EAPCCT声明(2005)中关于去污的适应症和类型，而并没有提出新的建议。

专家委员会对有症状患者的一线治疗的推荐采用：

• 静脉注射钙剂（1D）

• 如果发生心肌功能障碍，建议高剂量胰岛素治疗联合其它一线治疗方案（1D）

• 对休克患者使用去甲肾上腺素和/或肾上腺素（即便未评价心肌功能），对于血管扩张性休克患者优先选用去甲肾上腺素（1D）

专家委员会对有症状患者的一线治疗的建议采用：

• 对存在心肌功能障碍患者，高剂量胰岛素治疗可以单独使用（2D）

• 对没有明确的心肌功能障碍的患者，高剂量胰岛素治疗可以联合静脉补充液体，钙剂和升压药物（2D）

• 对于心源性休克患者，可使用多巴酚丁胺或者肾上腺素（2D）

• 对于有症状的心动过缓或者传导异常的患者，可选用阿托品治疗（2D）

专家委员会对有症状患者的一线治疗不建议采用：

• 对于没有休克的患者，使用多巴胺（2D）

• 对于存在明确心肌功能障碍的患者，仅使用升压药物（2D）

基本原理

专家委员会认为这里提到的每一种治疗方法都可以单独或者联合作为一线治疗使用。在补充的Delphi分析中，未能够见到一种方法更优于另一种。由于缺乏相关的对比研究，现有的绝大多数的研究中均使用了不止一种的治疗方法。因此，专家委员会强调一线的治疗方法应该根据具体患者实际的临床情况和预期的临效果量身定制(图3；补充表1)。

专家委员会推荐静脉注射钙剂作为一线治疗的原因是：病例研究和动物实验表明静脉注射钙剂能够改善收缩功能和血压。该方法通常容易实现，无论是通过中心静脉，还是抢救性的通过外周静脉途径补充风险均很小。常用的抢救CCB中毒的给药方案为，每10-20分钟应用10%氯化钙10-20ml（1-2g）或者持续泵入0.2-0.4ml/kg/h(0.02-0.04g/kg/h)。如果使用10%葡萄糖酸钙，应该注意减少外周静脉的刺激，常用剂量为每10-20分钟30-60ml（3-6g）或者持续泵入0.6-1.2ml/kg/h(0.06-0.12g/kg/h)

观察性研究，个案报道及动物实验均证实对CCB中毒患者应用高剂量胰岛素治疗能增加心肌收缩力、血压，可能带来生存率的提高。考虑到高剂量胰岛素可能有直接的正性肌力作用，专家委员会建议用于治疗确定的心肌功能障碍，但是对于不合并心肌功能患者也同样建议使用，因为，病例报告证实即便二氢砒啶类中毒，高剂量胰岛素治疗也能够带来血流动力学的改善。

尽管大剂量的胰岛素治疗需要密切监护，但其带来的获益远大于诸如低血糖，低血钾和容量过负荷等不良反应。推荐的高剂量胰岛素治疗剂量为，负荷量1U/kg，随后持续泵入1U/kg/h维持正常的血糖，如果有必要可以补充右旋葡萄糖，密切监测血钾浓度。由于超过10U/kg/h的超大剂量胰岛素治疗仅仅被个案报告证实有效，专家委员会只建议对一线治疗无效的患者采用这种超大剂量胰岛素治疗。

升压药物要根据休克类型来选择。专家委员会建议，根据作用机制，对血管麻痹性休克或者未评价心肌功能的患者使用去加肾上腺素来升高血压。肾上腺素也被推荐用于抢救CCB中毒的休克患者，以增加心肌收缩力和心率。如果存在明确的心肌功能障碍，也可以选用多巴酚丁胺。快速的输注升压药物或者正性肌力药物有时也是必要的。

基于病例报告中对血流动力学改变作用并不一致，专家委员会不建议使用多巴胺。由于动物实验表明单独使用加压素缺乏疗效和降低生存率，专家委员会也不建议单独使用加压素。由于缺乏足够的临床经验，专家委员会也未能就加压素与其它升压药物联合使用给出建议。在CCB中毒患者中使用苯肾上腺素也未能够形成一致意见。

对于有症状性心动过缓或传导障碍的患者，专家委员会建议使用阿托品，剂量为每3-5分钟0.5 mg，如果需要可多次使用。这一建议是是考虑到阿托品短效，容易获得，价格便宜，并且风险小。

虽然常常采用液体复苏治疗，但是并没有给出正式的建议，因为没有专门关于CCB中毒患者液体缺乏的研究。尽管如此，专家委员会仍然将液体治疗作为一线治疗，只要患者具有容量反应性就应该持续的补充液体（如，10-15min按照10-20ml/kg补充晶体液，能够改善血流动力学参数，或者被超声等监测设备证实有效）。

对一线治疗无反应的钙通道阻滞剂中毒患者，专家委员会建议：

• 如果持续存在心肌功能障碍，增加胰岛素治疗的浓度（增大至10u/kg/h）（2D）

• 对不合并心肌收缩力改变的严重心动过缓或者高度房室传导阻滞患者，使用起搏器治疗（2D）

• 静脉注射脂肪乳剂治疗（2D）

基本原理

对一线治疗无效的患者，专家委员会考虑采用有限的病例报告证实的具有适度风险的治疗方法。专家委员会也保留了具有较高风险方法作为挽救性治疗。因此，对于合并心肌功能障碍的患者，专家委员会建议可以滴定大剂量胰岛素治疗胰岛素输注速度至10u /kg/h，以改善心肌收缩力，便于心肌细胞利用糖类，如果需要配合使用右旋葡萄糖来维持正常的血糖水平。起搏器经常会遇到夺获或者起搏的问题，然后，对于持续严重的心动过缓或者高度房室传导阻滞患者起搏治疗能够带来血流动力学上的改善。为了避免时间浪费在具有风险和可能无效的治疗上，专家委员会建议先尝试经皮起搏治疗。如果有效，再使用经静脉起搏治疗。

基于动物实验，病例研究及个案报道所证实的血流动力学改善，专家委员会建议使用脂肪乳剂治疗。然后考虑到反应不一致，加速胃肠道的吸收和改变CCB的分布，不建议对非心脏骤停患者早期使用。这一担源自一篇仅出版摘要的动物研究，该研究表明脂肪乳剂可能对口服CCB中毒的模型有害。专家委员会认为没有足够的数据支持推荐一个特定的脂肪乳剂治疗剂量。通常使用的剂量为，20%脂肪乳剂一次性按照1.5ml/kg给药，如果需要可以重复两次直到临床起效，或者按照0.25ml/kg/min速度输注30-60分钟。美国FDA规定，24小时脂肪乳剂极量为12.5ml/kg。

对难治性休克或心脏骤停风险者的治疗

对尽管使用了大剂量的正性肌力作用和升压药物，仍表现为难治性休克或者心跳骤停风险患者，专家委员会推荐如下的补救性治疗措施：

• 对之前没有进行高剂量胰岛素治疗的存在心肌功能障碍的患者，增加胰岛素输注速度（直到10U/kg/h）（1D）

• 如果之前没有进行脂肪乳剂治疗，给予脂肪乳剂补充（1D）

对钙通道阻滞剂中毒的难治性休克或者心跳骤停风险患者，专家委员会建议采用如下的补救性治疗措施：

• 对之前为进行高剂量胰岛素治疗的不存在心肌功能障碍的患者，增肌胰岛素输注速度（直到10U/kg/h）（2D）

• 在合适的治疗中心，建议对心源性休克患者使用VA-ECMO治疗（2D）

• 对之前未使用起搏器治疗的不存在心肌收缩力改变的患者，当存在严重心动过速或者高度房室传导阻滞，建议使用起搏器治疗（2D）

基本原理

由于难治性休克或者存在心脏骤停风险患者病死率极高，专家委员会成员也采用了较少证据支持和较高风险的治疗方法。此时，对不存在心肌功能障碍的患者推荐使用超大剂量的高剂量胰岛素治疗和脂肪乳剂治疗。

考虑到严重中毒患者高病死率风险和之前观察性研究证实在有经验中心治疗带来生存获益，专家委员会监护仪使用VA-ECMO治疗，血液从静脉侧泵到动脉侧，提供气体交换和血流动力学支持，可以作为CCB中毒发生心源性休克或者心源性成分为主要致病原因的混合性休克的挽救性治疗方法。在这种临床状况下，专家委员会认为其带来的益处远大于肢体缺血、出血或血栓形成的风险。对于Impella或者其他替代ECMO心室辅助装置，由于缺乏足够的临床和研究经验，专家委员会持中立态度。

对于钙通道阻滞剂中毒的心跳骤停患者，专家委员会推荐在非中毒心跳骤停患者标准的高级生命支持治疗基础上，使用：

• 如果之前没有使用钙剂，静脉补充钙剂（1D）

• 如果之前没有使用脂肪乳剂，静脉补充脂肪乳剂（1D）

对于钙通道阻滞剂中毒的心跳骤停患者，专家委员会建议使用：

• 即便之前已经使用了脂肪乳剂，再次使用脂肪乳剂（2D）

• 在有经验的中心，使用VA-ECMO治疗（2D）

基本原理

由于缺乏专门CCB中毒所致心跳骤停的研究，除了VA-ECMO之外其他绝大多数的建议都是根据严重中毒非心跳骤停的研究外推得出的。因此，专家委员会强调应用上述方法进行积极复苏的重要性。同样，专家委员会推荐使用之前提到的剂量的静脉钙剂和脂肪乳剂。此外，即便患者在心跳骤停之前已经接受了脂肪乳剂的治疗，仍建议给与第二次脂肪乳剂治疗。

观察性研究和个案报道已经证实，在有经验的中心使用VA-ECMO，能够对心跳骤停患者带来生存获益。只要存在生存的机会没有明显的缺陷，专家委员会都认为挽救生命的益处要大于侵入治疗的风险。专家委员会认为长期低流量可能与不良结局相关，但是关于宣布无效的时机仍缺乏证据。

不推荐或者建议其他疗法，如胰高血糖素或亚甲蓝的基本原理见附录7（补充数字内容1)(详见原文)。关于评价和选择的描述，文献综述过程的结果和计划的实施以及修改见附录2补充数字内容1(详见原文)。

这些建议的适用人群包括CCB中毒的成人。然而，由于缺乏CCB中毒儿童的文献和儿童对各种治疗反应与成人不同的证据，专家委员会认为，在儿童中使用这些建议是合理的。

尽管有文章回答了一些关键性问题，然而形成这些推荐意见的证据级别俊较低。许多治疗措施的研究使用了替代结果。V-AECMO除了用于心脏毒物中毒以外，这些资源的使用方法和价格都没有进行论述(KQ5)(图1)。因此，我们提出的分析框架中的很多问题并没有得到解答（图1），这些为我们未来的研究提供了可能的领域。

首先，应该进行对比研究，以识别哪种措施能够改变中度和健康结局（KQ1，3和4），以及对每一种具体的CCB药物可以接受的副反应和成本（KQ5）。第二，应该进行观察性研究确定影响预后的因素，尤其是哪一些难以治疗的重症患者需要使用VA-CCMO（KQ2）。第三，科学家应该进行临床实验，确定高剂量胰岛素治疗有效的相关因素（KQ2）。需要前瞻临床对照实验来评价现有的推荐解毒剂和新的解毒剂（KQ1，3，4和5）（图3）。

这些建议是为了提高现有治疗CCB中毒的效果，降低医生临床实践的差异。专家委员会也为将来的研究指明了方向。