误诊疾病数据库2004-2013年单病种误诊文献研究:抗凝血杀鼠剂中毒 抗凝血杀鼠剂中毒可引起多个器官的广泛出血，严重者可导致死亡，部分患者因症状不典型、中毒史隐匿，加之接诊医师未选择特异性检查手段，使得误诊率居高不下。本文根据2004--2013年发表在中文医学期刊并经遴选纳入误诊误治数据库的抗凝血杀鼠剂中毒误诊文献统计结果，对近年我国抗凝血杀鼠剂中毒的误诊概况进行综述与研究。
1 疾病概述
1．1毒物分类 抗凝血杀鼠剂是目前最常用的一类杀鼠剂。第一代抗凝血杀鼠剂有敌鼠钠盐、杀鼠灵、杀鼠迷(立克命)、杀鼠酮、氯敌鼠等，现已较少应用。20世纪70年代出现第二代抗凝血杀鼠剂，因急性毒力相对较强，已成为目前应用最广泛的杀鼠剂，主要有溴敌隆、溴鼠隆、杀它仗、鼠得克等。抗凝血杀鼠剂无色、无味，呈脂溶性，半衰期长(16～220d)，抗凝作用比华法林高100余倍。
1．2发病机制 抗凝血杀鼠剂主要通过阻止体内维生素K的代谢达到抗凝目的。维生素K是参与肝细胞微粒体羧化酶的辅酶，传递羧基使依赖维生素K凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X和蛋白C、蛋白S前体分子氨基端的谷氨酸残基羧基化，形成Υ-羧基谷氨酸，使中毒患者体内维生素K代谢受阻，致依赖维生素K凝血蛋白的谷氨酸残基无法进行羧基化，结果使肝脏合成的凝血酶原缺少由10个谷氨酸残基组成的Gla区，Ⅸ凝血因子缺少由12个谷氨酸残基组成的Gla区，X和Ⅶ凝血因子分别缺少12个和10个谷氨酸残基组成的Gla区，这些脱羧基化的凝血因子无Ca2+的结合位点，不能结合Ca2+，也不能通过Ca2+与磷脂表面结合成凝血复合物，从而出现凝血障碍和出血症状。维生素K在体内贮藏量很少，人体最低需要量为0.03～0.5ug/kg，每小时约交换全身贮藏池的40％，血液循环生物半衰期呈双相，相应为25min和190 min。第二代抗凝血杀鼠剂的分解产物亚苄基丙酮还可进一步损害毛细血管壁，使血管壁脆性及通透性增强，从而更易出血。第二代抗凝血杀鼠剂半衰期长，溴鼠隆是其中毒性最强的一种，半衰期为56d[1]，溴敌隆半衰期为24.2d[2-3]，大鼠、小鼠和家兔口服急性中毒半数致死量分别为1.75、1.25和1.0mg/kg。
1．3临床表现 患者中毒后经3～7d潜伏期，会出现恶心、呕吐、腹痛、食欲减退、精神不振、低热等症状，中毒量小者无出血，可不治自愈。达到一定中毒量后，患者除出现上述症状外，还可表现为广泛出血，首先出现尿血、鼻出血、牙龈出血、皮下出血，重者出现咯血、呕血、便血及其他重要脏器出血，并可并发休克，甚至因脑出血、心肌出血等导致死亡[4]。
1．4治疗原则 对于早期发现口服中毒患者，立即清水洗胃，催吐，导泻，胃管内注入活性炭50～100g吸附毒物。维生素K1为治疗抗凝血杀鼠剂中毒的特效药物，误服毒物后如果无明显出血表现，且凝血酶原时间(PT)正常，可予一般对症治疗，并继续观察4-5d；如果轻微出血且PT轻度异常可予维生素K110-20mg/d静脉滴注；严重出血患者给予维生素K180～120mg/d静脉滴注，待出血好转后可渐减量，直到PT恢复正常。维生素K1治疗时间要足够，一般维持2个月以上，疗程过短会造成病情复发[5-6]。维生素K3、K4等合成药物对此类鼠药中毒无效。对于严重出血患者，还可以短期内使用新鲜全血或冷冻血浆，但作用不持久。此类中毒患者应避免使用血浆增容剂，如右旋糖苷和羧甲淀粉，因其可干扰机体正常的凝血功能。
2 诊断标准
抗凝血杀鼠剂中毒诊断依据临床表现及实验室检查：①临床有广泛性多部位出血表现；②有明确或可疑杀鼠剂接触史；③PT、活化部分凝血活酶时间(APTT)延长，纤维蛋白原、肝功能、血小板、D-二聚体正常；④维生素K1治疗有效；⑤Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X凝血因子活性减低；⑥血液、呕吐物和(或)食物等样品中检出抗凝血杀鼠剂成分。满足上述第1～3条即可拟诊，加第4条可临床诊断，加第5和(或)6条可确诊。
基层医院因检查手段较少，当患者出现PT、APTT明显延长，无出血性疾病史及家族史，无慢性肝病史，未服用华法林等抗凝药物，无导致弥漫性血管内凝血(diffuse intravascular coagulation，DIC)的基础疾病，输注正常血浆能够纠正机体凝血功能，维生素K依赖凝血因子活性明显降低时，应高度怀疑抗凝血杀鼠剂中毒，经维生素K，治疗有效更支持诊断。
3误诊文献研究
3．1 文献来源及误诊率 2004--2013年发表在中文医学期刊并经遴选纳入误诊疾病数据库的抗凝血杀鼠剂中毒误诊文献共16篇，总误诊病例63例。其中涉及误诊率文献2篇，总病例40例，误诊病例34例，误诊率85.00％，余14篇文献累计误诊病例29例。误诊时间最短7 d，最长2个月。
3．2误诊范围 本次纳入分析的63例抗凝血杀鼠剂中毒共误诊25种疾病，居前3位的误诊疾病是泌尿系结石、泌尿系感染及功能失调性子宫出血，占总误诊疾病的52.63％，此外误诊为阴道出血、癫痫、肺部感染、鼻息肉、获得性维生素K依赖因子缺乏症、急性胃肠炎、阑尾炎、肾炎、消化道出血、脑挫裂伤、鼻出血、血友病各1例。见表1。
3．3 确诊手段 本次纳入分析的63例抗凝血杀鼠剂中毒，52例(82.54％)根据患者症状、体征及医技检查结果确诊，10例(15.87％)根据特异性实验室检查结果确诊，1例(1.59％)根据尸体解剖确诊。
3．4误诊后果 按照误诊疾病数据库制定的误诊后果评价标准，本次纳入的63例抗凝血杀鼠剂中毒误诊病例中，3例(4.76％)为I级误诊后果，导致患者死亡；1例(1.59％)为Ⅱ级误诊后果，造成手术扩大或不必要的手术；58例(92.06％)为Ⅲ级误诊后果，发生误诊误治但未造成不良后果；1例(1.59％)为Ⅳ级误诊后果，失访。
4误诊原因分析
依据本次纳入的16篇文献提供的误诊原因出现频次，经计算机统计将误诊原因归纳为11项，其中问诊及体格检查不细致和经验不足、缺乏对该病的认识为最常见原因，分别占总误诊原因出现频次的75.00％和50.00％，具体误诊原因见表2。
4．1 问诊及体格检查不细致 抗凝血杀鼠剂中毒患者通常有毒物接触史，包括自服、误服、皮肤接触及吸入等，主要临床表现为广泛的多脏器出血。临床医师通过认真的问诊及细致的体格检查，一般可做出正确的诊断。但如果接诊医师缺乏警惕，只注意局部出血表现，忽略详细询问病史，缺乏整体分析，就可能导致误诊。如仅凭肉眼血尿及镜下血尿就主观臆断为泌尿系结石或肾盂肿瘤，遇到咯血患者先人为主考虑肿瘤、结核等常见病而忽视全身性疾病诊断，造成误诊。
4．2 患者主述或代述病史不确切 抗凝血杀鼠剂中毒途径多，可能为食用被杀鼠剂污染的食物或食用杀鼠剂中毒禽畜后的二次中毒[7-8]。，这部分病例中毒途径隐匿[9-10]，致使患者不能明确提供病史。若中毒患者为婴儿或低龄儿童时，常无法准确叙述病史。加之抗凝血杀鼠剂中毒属慢性中毒，潜伏期长，特别是第二代抗凝血杀鼠剂通过阻止体内维生素K的代谢而起抗凝作用，但对体内已形成的凝血因子无破坏作用，只有待凝血因子消耗后才会产生出血症状，因此出血症状一般出现在中毒后3-7d，最长可达10d，且出血症状也无特异性，误服及意外接触中毒患者不易将出血症状和杀鼠剂接触史联系到一起，不能给经治医师提供有价值的诊断信息，如杀鼠剂接触时间、方式、中毒量等。
4．3经验不足、缺乏对该病的认识 接诊医师对抗凝血杀鼠剂中毒认识不足，特别是专科医师，仅注意本专科疾病及常见病，如出现血尿的中毒患者，泌尿科医师常首先考虑泌尿系感染，当初始治疗效果不佳时，多只会认为抗生素疗效差，而不去思考是否诊断有误，容易延长误诊时间。又如已表现为多部位出血的中毒患者，专科医师往往诊断思维过于局限，对抗凝血杀鼠剂中毒缺乏认识，只注意本专科表现及常见病，而忽视全身表现。如我中心收治1例男性青年患者，无诱因出现牙龈反复少量出血，2d后就诊当地诊所，给予抗感染、止血等治疗2d，出血停止。6d后出现腰痛，尿液呈粉红色并逐渐加深。8d后就诊当地市级医院，查泌尿系超声示左侧输尿管上段扩张，考虑泌尿系感染。次日转至当地省级医院肾脏科住院治疗，期间腰痛仍较前加重，并逐渐出现右下肢疼痛，尿液呈红色，查肾脏CT平扫示：双侧肾盂及输尿管管壁增厚，右侧腰大肌与髂肌间至右侧腹股沟区病变。继续给予抗感染等治疗，右下肢疼痛仍较前加重，并因右下肢疼痛不慎摔倒致不能行走，右侧腰部、腹股沟区出现皮下淤斑，范围进行性扩大，并出现一过性晕厥。10 d后复查CT示右侧腰大肌与髂肌间至右侧腹股沟区病变范围较前扩大。15d后转诊至上级医院急诊科，查腹部CT平扫考虑腹膜后巨大血肿可能，出凝血功能明显异常、重度贫血，考虑不除外中毒所致。血液毒检检测到溴敌隆，终于在出现症状17d后确诊溴敌隆中毒。本研究统计结果也显示，只有急诊科误诊率较低，其他专科误诊率高，表明专科医师对该病认识不足，医院对临床医师该病相关知识培训不到位。
4．4患者故意隐瞒病情 患者中毒原因除少量误服及原因不明外，自杀占很大部分。在医师询问病史时，部分患者因不愿配合治疗、怕家人知道或为报销等原因故意隐瞒病史，导致诊断困难。
4．5诊断思维方法有误 分析本次纳入的文献发现，很多经治医师包括各级医院急诊科和血液科医师，对于PT和APTT延长的不明原因出血患者想不到抗凝血杀鼠剂中毒的可能，表明临床医师缺乏正确的诊断思维。杀鼠剂中毒的诊断除需依赖病史，还需结合血小板计数、凝血四项(PT、凝血酶时间、APTT、纤维蛋白原)等相关检查结果。中毒患者以全身皮肤、黏膜、内脏器官出血为主要症状，PT和APTT延长，除严重出血、持续时间较长者可有血红蛋白下降外，一般无贫血，白细胞、血小板多在正常范围。另外，人体维生素K每日需要量0．03～0.5ug/kg，对于100kg体重的患者每日最大需要量为0.05mg，当维生素K1用量远超过此需要量治疗才有效时，说明患者不是单纯维生素K缺乏所致，而应考虑为抗凝血杀鼠剂中毒。
4．6其他误诊原因 此外，导致抗凝血杀鼠剂中毒误诊的原因尚有缺乏特异性症状体征，未选择特异性检查项目，对专家权威、先期诊断的盲从心理，过分依赖或迷信医技检查结果，医院缺乏特异性检查设备，影像学诊断原因。部分患者因救治医院条件有限，特别是基层医院，无条件行凝血功能、凝血因子及毒物检测等检查而误诊。部分影像科医师经验缺乏，对于肾脏出血患者行超声、盆腔CT检查时，将血凝块误认为结石或肾盂肿瘤，导致误诊。本研究纳人患者1例服用杀鼠剂后15d出现右下腹疼，腹部彩色多普勒超声检查示阑尾炎，完善术前准备时才发现凝血功能异常。
5防范误诊启示
抗凝血杀鼠剂中毒起病慢，应用维生素K1治疗后一般预后良好。延误诊治不但会耗费大量的医疗资源，还会增加患者医疗费用，甚至有的患者因未及时治疗而死亡[4]。本研究纳入患者中误诊时间最长达2个月之久。我中心2014年收治33例抗凝血杀鼠剂中毒，出现症状到就诊时间平均2.3d，而从就诊到确诊平均需要26.6d。因此，及时明确诊断是改善患者预后的关键。为更好防范抗凝血杀鼠剂中毒误诊，笔者提出如下建议。
5．1加强抗凝血杀鼠剂中毒等常见中毒性疾病的宣传教育 抗凝血杀鼠剂中毒是生产、生活中常见的中毒种类，给人民的生命财产造成了极大损失。2004年我国重点整治以毒鼠强为代表的急性剧毒鼠药中毒后，毒鼠强、氟乙酰胺等中毒虽时有个案发生，但较前已明显减少。而抗凝血杀鼠剂，特别是第二代抗凝血杀鼠剂，已在国内外成为主导的杀鼠药品。仅2004年美国中毒监控中心登记的全美此类中毒患者就超过16000例[11]。在国内，有报道显示近年来每年约有10万人发生急性中毒，其中急性杀鼠剂中毒就有5～7万人[12]。因此各级医疗机构，特别是基层医疗机构一定要重视杀鼠剂中毒，对医务人员应加强杀鼠剂中毒等常见中毒性疾病的宣传教育。
5．2做好临床医师培训，提高对本病的认识和鉴别诊断能力 加强临床医师培训学习，拓宽诊断思维，提高对本病的认识和鉴别诊断能力。做好定科前医师科室轮转。杀鼠剂中毒等常见中毒性疾病是急诊科常见疾病，要掌握各种杀鼠剂中毒的典型症状和体征，一旦遇到此类中毒病例就能够及时做出正确的诊疗。对不明原因、多部位出血患者应想到抗凝血杀鼠剂中毒的可能。遇到急性出血患者，如血小板正常，PT和APTT明显延长，凝血因子减少或活性下降，近期未服用抗凝药物，无出血病史和类似家族史，无导致DIC的基础疾病，输注正常血浆能够纠正机体凝血功能，在除外肝脏疾病、吸收不良综合征、维生素K缺乏症、凝血因子缺乏症等疾病后，应高度怀疑抗凝血杀鼠剂中毒[13]，如维生素K1治疗有效则更支持本病诊断。
5．3认真询问病史和仔细体格检查，抓住本病特征性表现 中毒性疾病病史是诊断的重要线索，认真询问病史和详细体格检查是准确诊断的前提。接诊不明原因出血患者，要明确出血部位，是单系统出血还是多系统、多部位出血，出血的快慢及程度，出血部位呈现的顺序等。如为多部位或多系统出血，用单一系统疾病难以解释时，应尽快拓展诊断思维，开展针对出血的血常规、出凝血功能、凝血因子测定甚至骨髓穿刺等相关检查，如仍不能明确诊断，应留取患者血液、残存食物等样本进行毒物鉴定。
5．4加强医院软硬件建设，完善检测项目及提高检查水平 目前绝大多数医院不具备毒物检测能力，有些基层医院甚至不具备出凝血功能检测能力，影响了临床医师对疾病的诊断及治疗。影像学检查结果受检查条件及影像科医师能力的限制，不能提供正确的检查报告也影响了临床医师的判断。
5．5建立诊疗规范，指导本病的快速诊治 目前抗凝血杀鼠剂中毒的诊断主要依靠病史、临床表现及实验室检测结果，这就需要建立严谨的诊断规范，在全国各级医院推广，使临床医师在遇到相关患者时能扩展诊断思维，想到杀鼠剂中毒的可能。
总之，抗凝血杀鼠剂中毒日渐增多，因其症状不典型、中毒史隐匿，加之临床医师特别是专科医师忽视该病或对该病的不了解，使得误诊率较高[14-15]，在有特效救治药物的情况下，仍导致患者遗留后遗症，甚至死亡。因此，各级医疗机构均应加强该病的宣传教育，增强医师相关知识的培训，增加相应检查设备；临床医务人员应加强相关知识的学习，提高认知水平，遇到不明原因出血等可疑病例时，要考虑到抗凝血杀鼠剂中毒的可能，并根据相关诊断标准，做出正确的诊断，使患者得到及时、合理的治疗。
参考文献（略）
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