|
抽搐为临床常见症状，除抽搐外，临床常见有惊厥、癫痫发作、癫痫持续状态等抽搐的不同表现形式。癫痫特别是癫痫持续状态，具有高发病率及高病死率的特征，严重威胁患者生命。中毒是众多抽搐原因中不可忽视的一种，对中毒相关性抽搐机制、常见类型及临床救治的阐述，可以帮助临床医师提高中毒相关性抽搐临床救治水平。 1 概念 1.1 抽搐 (tics) 抽搐指全身或局部骨骼肌群非自主抽动或强烈收缩[1]。 1.2 惊厥 (convulsion) 惊厥指全面强直-阵挛性抽搐[2]。 1.3 癫痫发作 癫痫发作指脑神经元突然过度放电引起的短暂脑功能失调，出现全身骨骼肌非自主强直与阵挛性抽搐。 1.4 癫痫持续状态(SE) 癫痫持续状态是抽搐患者最严重表现之一，抽搐发作超过大多数人发作时间，或反复发作，发作间期意识未完全恢复[3]。发作时间根据Lowenstein等[4]提出的适合临床应用的操作定义，即每次惊厥发作持续5min以上，或2次以上发作。继1981年国际抗癫痫联盟(ILAE)提出的癫痫发作分类体系后，2017年ILAE对癫痫发作分类作出新的修订，可分为四大类：局灶起始发作(FOS)、全面起始发作 (GOS)、未知起始发作(UOS)、未能分类发作[5-6]。此修订更加系统的对癫痫发作进行分类，有利于掌握并理解发作类型及病理生理学，指导临床诊疗。 在全球范围内，癫痫患者至少有6500万人，每年发病率约为50/10万人[7]。癫痫持续状态为常见的急危重症，发病率为9.9-41/10万人，病死率为5%-46%[8-9]。 此外，Nashef等[10]在1997年提出癫痫猝死(SUDEP)概念，即癫痫患者突发意外的死亡，通常患者本身状况相对较好，除外伤、溺水、癫痫持续状态或其他已知原因死亡。 2 常见中毒相关性抽搐及其机制 引起抽搐的毒物及药物复杂多样，常见于农药类、药品类、生物毒素类及其他种类。 2.1 农药类 2.1.1 有机磷类 急性有机磷中毒( AOPP)目前仍是最常见农药中毒类型。有机磷与乙酰胆碱酯酶丝氨酸结合，形成磷酰化酶，抑制体内胆碱酯酶活性，引起乙酰胆碱蓄积，节后神经元与骨骼肌产生先兴奋后抑制，造成一系列毒覃碱样、烟碱样、中枢系统等症状。烟碱样症状可表现为肌纤维颤动、肌肉痉挛、肌麻痹，最后导致呼吸衰竭死亡。中枢系统症状表现为烦躁、谵妄、抽搐、昏迷[11]。 2.1.2 氨基甲酸酯类 为有机氮类农药的一种，与胆碱酯酶形成可逆性复合物。失去胆碱酯酶水解能力，引起肌颤、抽搐、惊厥和呼吸困难等[12]。 2.1.3 拟除虫菊酯类 为人工合成类，似天然除虫菊素的杀虫剂，主要作用于中枢神经系统椎体外系、小脑、脊髓、周围神经。减慢神经细胞膜钠离子通道 "M"闸门的关闭，阻滞氯离子通道开放。作用于中枢γ-氨基丁酸(GABA)受体，使GABA对大脑抑制作用丧失，大脑兴奋[13-14]。重度者出现阵发性抽搐、上肢屈曲痉挛、下肢挺直、惊厥、角弓反张，伴意识丧失。 2.1.4 毒鼠强 化学名四亚甲基二砜四胺，为剧毒，成人LD500.1-0.2mg/kg, 可造成二次中毒。 可直接作用于中枢神经系统，非竞争性抑制拮抗GABA, 中枢神经系统过度兴奋至惊厥，迅速起病，表现为头痛、头晕、乏力、恶心、腹痛、神志模糊、抽搐、强直性肌痉挛、昏迷等。常因呼吸肌持续痉挛，致严重缺氧、脑水肿或毒物抑制呼吸中枢致呼吸衰竭、严重心力衰竭死亡[15]。 2.1.5 氟乙酰胺 为急性杀鼠剂成分，可通过消化道吸收，转变为氟乙酸，中断三羧酸循环，影响氧化磷酸化过程，引起中枢系统能量供应障碍[16]。表现为头晕头痛、烦躁不安、肌肉震颤、意识障碍、心律失常、心力衰竭、阵发性抽搐、强直性抽搐、呼吸衰竭。 2.1.6 阿维菌素 1977年链霉素种分离，属十六元大环内酯类高效生物农药，是一种神经毒剂。它作用于神经突触或神经肌肉突触的GABA受体，激发神经末梢释放神经传递抑制剂GABA, 使GABA门控氯离子通道的γ-通道延长开放，氯离子进入，神经膜电位超极化，造成中枢神经系统抑制[13]。严重者可导致肌肉震颤、抽搐、昏迷、呼吸衰竭、休克、死亡。 2.2 药品类 2.2.1 异烟肼 为常见抗结核药物，多为误服所致中毒。所引起的神经毒性一般在服用后0.5-2h出现。异烟肼结构与维生素B6相似，耗竭中枢维生素B6, 使维生素B6大量排出，抑制γ-络氨酸产生，大脑兴奋阈降低，引起抽搐、惊厥[17]。 2.2.2 阿托品 由颠茄科植物提取，阿托品过量可竞争性阻断乙酰胆碱对M受体作用，导致中毒。表现为瞳孔扩大、颜面潮红、皮肤干燥、心动过速、意识模糊、狂躁不安、抽搐、昏迷。 2.2.3 茶碱 为甲基黄嘌呤衍生物，在过去的几十年中，广泛应用于哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎等疾病。茶碱治疗窗窄，高血药浓度影响抗胆碱能神经、胶质细胞功能，可发生惊厥、癫痫、昏迷、呼吸心脏骤停[18]。 2.2.4 抗精神药物 可对多巴胺阻断，增加患者敏感度，更易致癫痫。如氯氮平、氯丙嗪等。抗抑郁药物可增加神经末梢5-羟色胺浓度，导致癫痫。抗癫痫药物过量，停药可抑制传入冲动对大脑皮层放电的去同步化作用，引发癫痫。如卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠等。镇静催眠药物的长期服用，突然停药可导致GABA抑制中枢作用下降，引发癫痫。如地西泮、劳拉西泮等。抗菌药物类如青霉索G、氨苄青霉素、亚胺培南/西司他丁可在脑中浓度过高，直接产生毒性。 氟喹诺酮类抑制GABA与受体结合，中枢兴奋性增加，引起癫痫。 2.2.5 其他 氯胺酮、利多卡因、丁卡因、维拉帕米、西米替丁、多潘立酮、去氨加压素、吲哚美辛、环抱素、环磷酰胺、亚胺培南/西司他丁、激素等也可造成癫痫发作[19]。 2.3 生物毒素类 2.3.1 毒蘑菇 我国已知有毒蘑菇480余种，毒蘑菇中毒临床表现多样，部分影响中枢系统，可表现为抽搐、癫痫。异恶衍生物毒素见于毒蝇伞、豹斑毒伞。毒素如鹅膏蕈氨酸、异鹅膏胺可通过血脑屏障。鹅膏蕈氨酸结构类似于谷氨酸，可兴奋中枢谷氨酰胺能受体，作用于NMDA受体。异鹅膏胺与GABA相似，能兴奋中枢GABA受体，表现为抽搐、癫痫症状[20]。鹿花菌素见于鹿花菌及马鞍菌类。鹿花菌素不稳定，体内可降解为单甲基阱(MMH) , 并与鹿花菌素共同产生毒性。可与5-磷酸吡哆醛反应产生阱，干预维生素B6作用，进一步影响GABA生成，可直接产生类似异烟肼中毒的痫样发作，表现为抽搐、癫痫[21]。 2.3.2 马钱子 为马钱的干燥成熟种子，易导致中毒，口服马钱子致死量为30mg。主要为士的宁（番木鳖碱）和马钱子碱，两者均有毒性，其中士的宁为主要成分，引起脊髓前角细胞过度兴奋，破坏中枢交互抑制过程，可致抽搐、癫痫[22]。 2.3.3 霉变甘蔗 误食霉变甘蔗可致中毒，病死率高达10%以上，重症达40% , 救治成功也可出现神经系统后遗症。霉变甘蔗中存在节菱泡菌(SPP), 产生嗜神经毒素3-硝基丙酸，干扰三羧酸循环，造成细胞能量代谢障碍，作用于纹状体，表现为阵发性抽搐、眼球震颤、痉挛性抽搐、癫痫持续状态、昏迷，甚至呼吸衰竭、死亡[23]。 2.3.4 其他 如白果、曼陀罗、马桑、莽草、樟脑、商陆等也可导致抽搐。 2.4 其他毒物 2.4.1 一氧化碳(CO) CO为无色无味的窒息性气体，急性CO中毒是常见的职业和生活中毒。经呼吸道吸入，立即与血液中的血红蛋白(Hb )结合，形成稳定的 HbCO, 比HbO2解离慢3600倍，导致低氧血症和组织缺氧。CO中毒导致脑内神经细胞ATP耗尽，使脑组织缺血、缺氧，或直接影响离子通道功能，引起抽搐[24]。 2.4.2 氰化物 含氰基化合物多为剧毒，植物中如苦杏仁、桃仁、白果、木薯、高粱秆、醉马草等含有氰苷，亦可致中毒。氰离子与线粒体内氧化型细胞色素氧化酶的三价铁结合，阻断电子传递，形成胞内窒息。造成组织及中枢缺氧，由兴奋转为抑制、麻痹，死于缺氧。可出现强直性或阵发性痉挛、角弓反张，后期肌肉松弛、反射消失、呼吸停止[25]。 2.4.3 铅 铅在体内代谢缓慢，进入血液循环后，分布全身各个组织。人口服铅最小致死剂量为5mg/kg。对中枢影响，阻碍GABA功能，降低细胞色素C浓度，减少细胞外钙离子浓度，影响乙酰胆碱释放。也可竞争钙离子，影响钙稳态，干扰神经递质释放。铅中毒性脑病表现为抽搐、谵妄、高热、昏迷、躁狂、失语、麻痹等。 3 诊断及鉴别诊断 3.1 诊断 中毒性抽搐病因复杂，可根据病史、临床表现及体格检查、实验室检查、影像学检查进行诊断。 3.1.1 病史 有明确的药物、毒物接触、服用病史，长期服用药物后戒断或快速减量病史。 3.1.2 临床表现及体格检查 除抽搐、癫痫发作表现外，符合可疑毒物、药物致中毒性抽搐的病史及病程特点。着重注意神经系统体格检查，如神志、瞳孔大小、光反射病理征等。 3.1.3 实验室检查 血、尿及胃液等体液毒物定量或定性检测。也应关注其他脏器损害的实验室指标。 3.1.4 影像学检查 初发不明的抽搐患者，可考虑头颅CT，如仍不能明确，可进一步行核磁共振检查 (MRI)、核磁共振血管成像(MRA)等检查。 3.2 鉴别诊断 中毒性抽搐需与颅内疾病所致抽搐鉴别，如高血压急症、颅内出血、颅内血管病变、颅内占位、创伤，特别注意阿斯综合征所伴随的抽搐症状等。感染因素鉴别，如脑脓肿、颅内感染等。代谢性因素鉴别，高热、肝性脑病、代谢性酸中毒、高钙、低钠高钠、甲亢、尿毒症、低血糖等。 4 临床治疗 中毒相关性抽搐中除毒物可导致脏器功能损害，严重者造成死亡外，抽搐导致的癫痫持续发作也可出现意识障碍、呼吸停止、循环衰竭、危及生命。因此，早期诊断、评估、终止癫痫发作及中毒治疗至关重要，中毒相关性抽搐的治疗，包括初始评估、终止发作及病因治疗[26]。 4.1 初始评估 对就诊患者常规进行心电、脉搏氧饱和度和血压等监测，送检血常规、血生化和血气分析等，并予以吸氧，开放静脉通路。出现意识障碍的患者，应将患者头偏向一侧，以免分泌物或呕吐物误吸，导致窒息或吸入性肺炎。意识障碍伴有窒息风险或已经出现呼吸停止的患者，尽早建立人工气道，如气管插管、环甲膜穿刺或紧急气管切开等，维持正常通气。出现循环衰竭的患者，建立静脉通道，适当补液并应用血管活性药物以维持组织灌注，同时积极查找病因。床旁快速血糖检测可评估是否存在低血糖，予补糖治疗。 除基本生命体征评估及早期干预外，抽搐所致癫痫状态临床常用4种评分量表，癫寐持续状态严重程度评分(STESS)、基于流行病学病死率的癫痫持续状态评分(EMSE)、改良癫痫持续状态严重程度评分(mSTESS)、 END-IT评分。蒋艳等[27]对2013年6月至2016年6月间54例癫痫持续状态患者的研究发现，EMSE较STESS对患者预后评估更具优势。 4.2 终止发作 癫痫持续状态随时间推移，病情难以控制，可造成不可逆性损伤，甚至死亡，因此，控制抽搐发作是临床救治关键，也为后续病因治疗创造时机。 全身强直-阵挛抽搐或癫痫持续状态时，切忌暴力固定患者躯干和四肢，而是以药物治疗为主，以免造成骨折等人为情况。 终止发作苯二氮卓类为一线药物，首选劳拉西洋，也可选择地西洋。药物均无效可考虑机械通气下全身麻醉。国外癫痫持续状态处置指南，如2010年欧洲神经病学学会联盟《成人癫痫持续状态处理指南》[28]、2012年美国神经重症学会《癫痫持续状态的评估与处理指南》[29]、2016年美国癫痫学会《儿童和成人的惊厥性癫痫待续状态治疗指南》[30]均提出，分阶段的药物治疗控制癫痫持续发作，但更多为国外研究数据，方案也有所差异。 2014年中华医学会神经病学分会神经重症协作组《惊厥性癫痫持续状态监护与治疗（成人）中国专家共识》[31]中，按时间阶段对癫痛持续状态的处理，更偏向于神经重症专业。本文介绍2018中国医师协会神经内科分会癫痫专家委员会《成人全面性惊厥性癫痫持续状态治疗中国专家共识》中的阶段治疗，更符合国内实际情况，可供神经内科、神经外科、急诊科、重症医学科等多科参考。 ①观察期(0-5min): 予生命体征监测，鼻导管或面罩吸氧，静脉通路建立， 血糖、血常规、血液生化、动脉血气分析，血、尿药物浓度或毒物筛查。 ②第一阶段的初始治疗(5-20min): 初始治疗首选静脉注射，5-10mg地西洋(2-5mg/min) , 10-20min内可酌情重复一次，或肌注10mg咪达挫仑。院前急救和无静脉通路时，优先选择肌注咪达挫仑。 ③第二阶段治疗(20-40min) : 初始苯二氮卓类药物治疗失败后，可选择丙戊酸钠15-45mg/kg[6mg/(kg·min)]静脉推注，后续1-2mg/(kg·h)静脉泵注，或苯巴比妥15-20mg/kg(50-100mg/min)静脉注射，或苯妥英钠18mg/kg (<50mg/min)或左乙拉西坦1000-3000mg静脉注射。 ④第三阶段难治性癫病持续状态(RSE)治疗(40-60min): 三分之一患者进入RSE,此时，需转重症监护病房(ICU), 实施气道管理，持续脑电监测，立即静脉输注麻醉药物。予咪达唑仑[0.2mg/kg负荷量静注，后续待续静脉泵注0.05-0.4mg/(kg·h)] , 或者丙泊酚[2mg/kg负荷量静注，追加1-2mg/kg直至发作控制，后续持续静脉泵注1-10mg/(kg·h) ]。 ⑤超级难治性癫病持续状态(super-RSE)治疗：目前仍在探索阶段，氯胺酮麻醉 、吸入性麻醉剂、电休克、免疫调节、低温、外科手术、经颅磁刺激和生酮饮食等[30-32]。 ⑥肌松药物应用：目前尚无抗癫痫的指南或专家共识推荐应用肌松药物。2002年SCCM重症患者肌肉松弛药物使用指南[33]指出，仅其他措施处理无效的ICU机械通气患者，在颅内高压、肌肉痉挛和氧耗增加时使用肌松药物。2018年中国成人ICU镇痛镇静治疗指南[34]中指出，在充分镇痛镇静下，癫痫持续状态、 严重惊厥中可使用神经-肌肉阻滞剂。2013年肌肉松弛药合理应用专家共识中指出，机械通气患者充分镇痛镇静下，自主呼吸与 机械通气不同步，为减少肌肉耗氧，可予肌松药[35]。 癫痫持续状态患者中肌松药物应用需充分评估，上述治疗措施无效时，在机械通气并充分镇痛镇静下，为有效接受呼吸机治疗，减少肌肉耗氧，可予肌松药物治疗。 4.3 病因治疗 控制抽搐同时，积极查找病因，明确中毒种类。中毒遵循救治原则为迅速脱离中毒环境，清除已被或未被吸收的毒物，促进吸收入血毒物清除，解毒药物应用，对症支持治疗与并发症处理，器官功能支持[36]。 4.3. 1 迅速脱离中毒环境 如将CO中毒患者带离现场，至具有新鲜空气的场所。 4.3.2 清除毒物 1h内彻底洗胃，超过6h也可酌清洗胃。采用催吐、导泻、活性炭吸附、水化利尿等方式清除毒物。 4.3.3 血液净化 根据毒物特点、体内毒代动力学特点、中毒严重程度等综合考虑，选择合适的血液净化模式及血液净化方案，必要时多种血液净化方式联用。如甲醇、乙二醇、锂、异烟肼、茶碱等，可首选血液透析。有机磷类 、毒蘑菇、拟除虫菊酯、毒鼠强、 氟乙酰胺等，可首选血液灌流。毒磨菇等也可选择血浆置换[37]。 4.3.4 解毒剂应用 有机磷类选用复能剂-解磷定，抗胆碱能药-阿托品、长托宁；氨基甲酰酯类选用阿托品，禁用复能剂；毒鼠强选用二琉基丙磺酸钠、维生素B6; 氟乙酰胺选用乙酰胺；异烟肼选用维生素B6; 重金属可选用琉基类药物[36]。 4.3.5 器官功能支待 维持循环稳定，呼吸支持，保护肝肾功能，预防感染，营养支持等。 综上所述，抽搐是临床常见症状之一，严重者可出现癫痫持续状态，甚至死亡。临床中抽搐除中枢性因素、感染因素、代谢因素等原因，需考虑到中毒相关性抽搐。中毒相关性抽搐病因复杂，应结合患者病史、临床表现、检查综合判断。中毒性抽搐救治过程中，保护气道、控制抽搐是抢救关键。除评估、保护气道、控制抽搐发作等措施外，中毒相关性抽搐应遵循中毒救治原则。而病因治疗、选用合适的血液净化方式和有效的解毒剂是中毒相关性抽搐治疗的关键。 参考文献（略）
|
