急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是急性肾功能丢失的一种综合征，是危重症患者常见并发症之一^[1]。AKI的全球发病率日益增长，不仅增加患者的短期病死率，同时导致慢性肾功能不全、心血管不良事件及远期死亡的发生风险增加^[2]。随着对AKI的不断深入探索，人们不再局限于改善AKI患者的短期预后，越来越多研究开始探索影响AKI患者长期预后的危险因素。近期AKI患者住院期间的肾功能恢复模式被提出，并且发现与患者长期预后相关^[3-4]。因此，提高AKI患者的长期预后可以通过改变近期的肾功能恢复情况来实现。而近年来，一些生物标志物对预测近期肾功能恢复有一定价值^[5-7]，为临床改善AKI患者的长期预后提供了新思路。本文主要对AKI患者的长期预后、影响预后的危险因素、肾功能恢复模式及相关生物标志物进行阐述。

1 AKI患者长期预后

AKI不仅增加患者院内病死率，也会使患者远期死亡风险增加^[8]。一项Meta分析指出AKI患者发生慢性肾功能不全（chronic kidney disease，CKD）的风险是非AKI患者的8.8倍^[9]。而AKI不仅是系统性疾病的临床后果，也可以造成多器官功能障碍，包括心脏、脑、肺脏、肝脏、消化道及免疫系统^[10-11]。Coca等^[2]在一篇Meta分析中提出，相较于未发生过AKI的患者，AKI患者不仅长期病死率增加，发生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACEs） 的风险也增加，其中MACEs包括卒中、非致死性急性心肌梗死、心衰 。Odutayo 等^[12]在一篇Meta分析中总结了25项研究（包含254408例患者），同样发现AKI与心血管疾病发生及死亡相关。因此，AKI患者的期发生CKD、MACEs甚至死亡的风险高于非AKI患者。

2 影响AKI 患者预后的因素

2.1 患者基础健康状态

随着年龄的增长，AKI的发生率及长期病死率呈递增趋势^[13]。同时，CKD也是AKI患者死亡的独立危险因素，相较于无CKD的AKI患者，在AKI发生之前就存在CKD的患者病死率升高1倍，进展至终末期肾病的比例增长4~5倍^[14-15]。另外，患有心衰等基础疾病、骨骼肌肉感染、神经系统感染、使用机械通气的患者，远期死亡或主要不良肾脏事件（major adverse kidney events，MAKE）的发生风险也会明显增高。简化急性生理评分（SAPS

Ⅱ评分）、序贯器官衰竭评分（SOFA评分）与患者的预后同样相关，分值越高，预后越差^[3-4，16]。近期有研究汇总了实验室检验结果对AKI预后的影响，表明血清白蛋白、贫血、血小板减少、高中性粒/淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）也可以增加AKI患者远期病死率^[16-17]，尽管目前NLR的界值还无法确定，但可以通过尝试改变这些可逆因素来改善AKI 患者的长期预后。

2.2 医疗干预措施

补液是急性肾损伤治疗的基石。对于脓毒症休克患者补充血容量，增加肾脏灌注，可以保护肾脏免受损伤，但液体的输注量应严格控制，输液的同时注意监测患者血流动力学指标。研究表明AKI发生早期体内液体积聚过多是AKI患者死亡的独立危险因素^[18]。这可能是因为AKI患者的肾脏排泄功能受损，容易出现容量负荷过重，而容量负荷过重会导致肾静脉压升高，肾间质水肿，肾灌注降低，并且激活肾素-血管紧张素系统，进而损伤肾组织，同时容量负荷过重会导致肺等肾外脏器功能不全。Vaara等^[18]发现启动RRT时容量过负荷组患者的90d病死率是非容量过负荷组的2倍。

不同类型液体输注对肾功能的影响已受到广泛重视。人工胶体可造成渗透性肾病，使近端小管细胞空泡化、肿胀、扭曲，这种变化可以永久性地损害肾脏，对肾功能不全的患者具有普遍的危害性，而晶体和白蛋白溶液被认为较安全，但白蛋白相较于晶体液尚未显示出任何优势。此外，证据表明输注富含氯离子的液体可导致代谢性酸中毒，会增加AKI的发生风险^[19]，但目前尚无氯离子促进CKD进程及增加AKI患者远期死亡的相关证据。

在脓毒症相关的AKI患者中，血管活性药物可以恢复足够的器官灌注压，最常用的血管活性药物是去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素、多巴胺和去氧肾上腺素。临床和实验研究的证据表明，血管紧张素Ⅱ在脓毒性休克中也有效^[20]。研究发现通过去甲肾上腺素来维持血压可能会加重肾脏髓质的缺血和缺氧，提示应用去甲肾上腺素会改善患者的全身血液循环，并且暂时性地改善肾功能，但是它也会加重髓质的缺氧而导致肾脏长期的损害^[21]。

利尿剂的使用仍然存在争议。2018年发表在Crit Care上的一项研究表明连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT） 停止前一天的尿量和利尿剂的使用是最终成功停用CRRT的预测因素。当尝试终止重症AKI患者的CRRT时，利尿疗法可能会通过促进液体平衡帮助脱离肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）^[22]。但在同年却发现肌酐水平越高的患者应用利尿剂，常常发生不良预后，而这种关系在肌酐水平相对偏低的患者中则不明显^[23]。Chua等^[4]则发现使用利尿剂是AKI患者1年后死亡的独立危险因素。同样，RRT开始的时机也存在争议。2016年JAMA上发表的一项研究建议早期行RRT，可以降低患者90d病死率^[24]；但2018年发表在新英格兰医学杂志上的一项研究表明在严重AKI的脓毒性休克患者中，早期与晚期行RRT对患者的90d病死率影响差异无统计学意义^[25]。前者为单中心设计，研究对象以外科患者为主，早期RRT 组定义为KDIGO 2期且在8h内行RRT治疗的患者；而后者为多中心设计，包含24个研究中心，以感染性休克患者为主，按照RIFLE衰竭期标准且在12h内行RRT为早期组。两者结果不同可能与研究人群、研究设计及启动RRT的时机不同有关。而急性RRT停止的适当时间需要整合许多临床变量和肾功能参数。对于重症患者，RRT的停止时间应该个体化，尚需要大规模随机多中心试验来明确不适当地停止RRT是否会影响严重AKI患者的长期预后^[26]。

另外，某些患者由于自身基础病不得不使用一些肾毒性药物，例如氨基糖苷类有肾小管毒性；非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）和造影剂可造成肾血管收缩，NSAID也可造成肾间质纤维化；阿昔洛韦易导致结晶等。长期使用这些药物会增加肾损伤的风险，可能促进MAKE的进程^[27]。对AKI患者应尽量避免使用肾毒性药物。

2.3 AKI的分期与病理分型

AKI患者的分期越高，患者的病死率越高。一项纳入864933例患者的大规模研究显示，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期AKI患者长期病死率调整后的危险比（RR）分别为1.36、1.46 和1.59（P<0.01）^[28]。当患者肌酐升高伴随少尿时，患者的肾功能恢复率明显低于非少尿型患者，且少尿持续时间越长，患者的长期病死率越高^[29]。既往已经研究了肾活检在AKI诊断以及定向治疗的应用，然而针对不同活检类型的患者的长期预后的研究较少。近年一项在英国进行的试验证明，原发性肾炎或肾小管间质性肾炎与良好的肾预后相关，而血管炎和副蛋白相关肾病（paraprotein-related renal disease，PPRD）患者需要透析的风险最高。PPRD也是一个独立的死亡风险因素^[30]。

3 肾功能恢复模式

目前AKI发生后的肾功能恢复定义尚未达成统一共识，且由于AKI发生后患者肾功能变化曲线复杂，很少有研究提出AKI患者肾脏恢复的相关概念模型。Kellum等^[3]发表的一项研究将AKI后肾功能的恢复定义为AKI患者的肌酐水平降至基础肌酐水平的1.5倍以下，同时提出了5种住院期间AKI患者的肾功能恢复状态，分别是：⑴早期持续可逆，即脓毒症相关AKI发生后肾功能在7d及7d内逆转并持续至出院；⑵晚期持续可逆即脓毒症相关AKI发生后肾功能在7d后逆转并持续至出院；⑶早期可逆，后复发，最终恢复，即脓毒症相关AKI发生后肾功能在7d内逆转但在住院期间复发而出院时肾功能恢复；⑷早期可逆，后复发，最终未恢复，即脓毒症相关AKI发生后肾功能在7d内逆转但在住院期间复发且出院时肾功能也未能恢复；⑸肾功能一直未恢复；并且表明早期持续可逆型患者的远期病死率最低，而肾功能一直未恢复型最差，反复发作的AKI相较于早期持续恢复的患者，1年后的病死风险增加5倍。而后Chua 等^[4]将上述5种肾功能恢复情况归纳为3种，并行远期预后的观察研究，证实住院间的肾功能恢复情况与远期发生CKD有关。这为改善AKI患者的长期预后提供了一个新思路，但上述研究均以出院为观察肾功能恢复模式的时间终点，而由于每个患者住院时间长短不同，导致不同患者间肾功能模式评判标准可能存在差异。因此，下一步可将肾功能恢复模式观察终点设置为统一固定时间进行再次验证。

4 预测肾功能恢复的生物标志物

既往对生物标志物的研究主要集中在AKI的诊断。近期研究发现生物标志物也可以预测AKI患者近期的肾功能恢复情况，为早期识别肾功能恢复不佳的AKI患者提供了新的手段。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin， NGAL）可由肾小管细胞受到伤害性刺激后产生。Kusaka等^[5]发现肾脏移植后NGAL水平的降低与肾功能恢复良好相关。Srisawat等^[6]则发现在接受RRT过程中的14d内尿NGAL水平最大下降值对AKI患者肾功能恢复（患者存活并且在60d时脱离RRT）有中等预测价值（AUC=0.7，95%CI ：0.55~0.84）。同时，血清NGAL对肾脏恢复也有预测价值。王佳等^[7]对脓毒症并发AKI的62例患者进行研究，结果显示入组时血清NGAL预测AKI发生后28d肾功能未恢复的AUC=0.921 8（95%CI：0.809 7~1.034 0）。

同样反映肾脏损伤的生物标志物——肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）是肾脏近曲小管上皮细胞产生的一种免疫调节蛋白，在AKI初期表达增加，在肾功能恢复肌酐降至正常时仍可高表达^[31]。 2016年，Crit Care上的一项研究对184例AKI患者临床资料进行分析后显示尿KIM-1>2.37ng/mL 与肾预后不良呈正相关^[32]。范丽^[33]发现AKI发生4周后肾功能恢复的患者入院时KIM-1水平低于肾功能未恢复组患者。

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）是与肾小管上皮细胞再生相关的标志物。在毒性和缺血性肾小管损伤的动物模型中，HGF治疗显著加速了肾脏的恢复。临床研究表明，在AKI急性期，尿HGF水平上调，并随着AKI的恢复逐渐下降^[34]。对于AKI患者来说，行RRT的第14天尿HGF水平和HGF的下降值对肾功能恢复有中等预测价值（AUC=0.74，95%CI ：0.53~0.94）^[6]。

胱抑素C （cystatin C，Cys C）通过肾小球滤过排泄，然后进行基本完全的肾小管重吸收和分解代谢，可反映肾脏的功能。而血清Cys C已被证明与炎症增加有关。Cys C的过表达实际上抑制了组织蛋白酶S的活性，从而抑制了CD4+ T细胞介导的免疫反应^[35]。因此，AKI患者尿液Cys C的增加反映了机体对损伤的反应增加。Yang等^[36]发现患者停用RRT后的Cys C值可以同尿量一样预测AKI患者60d后的肾功能恢复情况。

组织抑制剂金属蛋白酶-2（tissue inhibitor of metalloproteinases-2，TIMP-2） 和胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor-binding protein 7， IGFBP7）都是G1细胞周期的标志物。研究显示当尿液中[TIMP-2] · [IGFBP7]>0.3时MAKE（包括死亡、RRT、血清肌酐持续大于等于基线值的2倍）会增加，当[TIMP-2] · [IGFBP7]>2时，MAKE的发生会加倍^[37]。

上述关于生物标志物的研究大多样本量较小，因此各种生物标志物预测AKI后肾功能恢复的阈值尚无统一共识。2020年，在一项较大规模研究中，对1341例患者中AKI 2~3期患者的第0、6、24小时NGAL、KIM-1、肝型脂肪酸结合蛋白、[TIMP-2] · [IGFBP7] 等生物标志物均进行了测定来评估其预测AKD的能力，其中最大的AUC曲线下面积仅为0.63（低于以上小样本量研究的AUC曲线下面积），以上生物标志物并不能很好地单独预测AKD^[38]。提示将生物标志物与临床资料结合起来可能会提高预测肾功能恢复的能力，同时，进一步探索新的生物标志物也是非常必要的。

一项前瞻性队列研究的结果显示，与NGAL和Cys C相比，内皮素更能预测AKI发生后7d内肾脏的恢复情况，其AUC曲线下面积为0.776（95%CI ：0.654~0.892，P<0.01），最佳临界值63.7ng/mL^[39]。内皮抑素是胶原ⅩⅦ的C端片段，是通过在细胞外基质重塑过程中切割胶原ⅩⅦ产生的，而ⅩⅦ胶原蛋白是基底膜的主要成分，在肾小管上皮和肾小球基底膜中高表达^[34]。此外，内皮素还与细胞因子介导的C反应蛋白和IL-6 等炎症因子有关[^40]。研究证实内皮素参与了肾功能损害的病理过程，可以在AKI 早期反映出肾脏结构的损伤^[35]，是一种新的生物标志物。内皮素与SOFA评分和AKI分类的临床危险因素相结合的预测模型可以较大地提高肾脏早期恢复情况的预测能力，其AUC曲线下面积为0.887（95%CI ：0.766~0.958，P<0.01）。在验证队列中进行验证时，内皮素-临床风险预测模型分别实现了94.6%（95%CI ：76.8%~99.1%）和72.7%（95%CI ：57.2%~85.0%）的敏感度和特异度^[39]。

另外，跟一些血清学标志物比较，动态的eGFR似乎更有优势，一项队列研究显示，用动态的eGFR来预测AKI患者肾功能恢复的曲线下面积可达0.87，比NGAL等生物标志物的敏感度和特异度更高^[41]。

5 结语

AKI是重症监护室中的常见疾病，AKI患者远期发生MACEs、CKD甚至死亡的风险增加。AKI患者自身的基础状态、医学干预、AKI的严重程度及病理分型均与长期预后相关。此外，通过生物标志物及临床指标预测近期肾功能恢复，监测肾功能恢复模式并对患者进行分级指导其出院后随诊，可能会改善AKI患者的长期预后。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

文章来自：李晴晴,段美丽,李昂.急性肾损伤长期预后及肾功能恢复研究进展[J].中华急诊医学杂志,2020,29(9):1143-1147.   DOI号:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.09.001