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中华医学会重症医学分会重症呼吸学组

通信作者：邱海波，Email：haiboq2000@163.com

重症患者50%～70%需要接受机械通气治疗^[1-2]，雾化治疗是机械通气时常同步应用的集束化气道管理方法之一。雾化（气溶胶吸入疗法）是将支气管扩张剂、激素或抗菌药物等制成气溶胶，以气溶胶或雾的形式输送入气道和肺，从而达到治疗疾病或者缓解症状的目的^[3-4]。雾化不同于湿化，湿化是指在一定的温度控制下，应用湿化器将水分散成水蒸汽，以一定的速度喷入呼吸道，达到湿润气道黏膜，稀释痰液，保持呼吸道黏液纤毛系统的正常运动和廓清功能的一种物理疗法^[5]。

机械通气雾化治疗时，气溶胶从雾化装置中产生输送入呼吸机管路，并在正压的作用下输送抵达下呼吸道，整个过程受到多种复杂因素的影响，规范雾化治疗中的各个环节有利于提高雾化药物的输送效率和保障治疗效果。既往调查表明，我国机械通气患者雾化治疗仍不规范，各医疗机构在雾化实施方面也存在较大的差异^[6]。为规范临床机械通气患者雾化治疗行为，中华医学会重症医学分会依据国内外最新的研究进展及专家意见，归纳和构建了10个在机械通气患者雾化治疗临床实践中常见的重要问题，并采用目前国际广泛使用的循证医学方法--GRADE（Grades of Recommendation，Assessment，Development，and Evaluation，即推荐分级评估、制定和评价）方法制定了本指南（指南制定方法见附件1）。

一、临床问题1：机械通气患者雾化时应该选择震动筛孔雾化器还是喷射雾化器?

1.背景：雾化治疗的预期临床获益与药物在靶部位的沉降相关，受雾化装置选择、连接方式、呼吸机参数设置以及雾化吸入药物本身等诸多因素影响。目前在机械通气患者中应用的雾化装置主要有喷射雾化器、超声雾化器及震动筛孔雾化器。由于不同的雾化装置构造和气流产生原理不同，其对雾化治疗的影响来自于装置本身产生的药物颗粒特性以及肺泡的药物沉降率，不同雾化装置对药物沉降率的影响仍需根据循证医学证据判断。

2.证据总结：系统评价纳入了9项比较了震动筛孔雾化器和喷射雾化器的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），其中6项研究在有创机械通气的患者中开展，3项在接受无创机械通气的患者中开展。一项纳入48例哮喘急性发作接受有创机械通气的患者的研究显示，震动筛孔雾化器组ICU住院时间[（7.75±2.23）d]可能要短于喷射雾化器组[（8.50±2.17）d]，均数差为-0.75d（95%CI：-1.99～0.49d；极低质量证据），但两组机械通气时间无明显差异（95%CI：-0.68～0.60；极低质量证据）^[7]。2项RCT分别在接受无创通气的慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患者^[8]和健康受试者^[9]中开展，荟萃分析结果显示，震动筛孔雾化器组与喷射雾化器组相比，药物沉降率更高， 双肺放射性气溶胶计数更多（极低质量证据），左肺、右肺及纵向和横向肺部各分区的药物沉降率均更高，但震动筛孔雾化对ICU住院时间、机械通气时间、28d非机械通气的时间均无明显影响。

3.推荐意见：接受机械通气的患者，与喷射雾化器比较应选用震动筛孔雾化器，以增加药物在肺部的沉降率（弱推荐，极低质量证据）。

4.实施注意事项：专家组根据临床经验判断，医疗机构配置喷射雾化器成本低于超声雾化器及震动筛孔雾化器，机械通气患者使用震动筛孔雾化一次性器耗材成本高于喷射雾化器及超声雾化器。目前震动筛孔雾化装置仅在部分医疗机构开展应用，应根据疾病治疗需求、药物治疗成本与成本效益，选择雾化装置以达到最佳临床预期效果。

二、临床问题2：机械通气患者雾化时是否可选择额外气源驱动的喷射雾化器?

1.背景：常用的雾化装置主要有喷射雾化器、超声雾化器及震动筛孔雾化器。机械通气患者雾化治疗效率受到雾化装置选择、雾化装置连接方式、呼吸机参数设置以及雾化吸入药物本身等众多因素影响。雾化装置对临床结局的影响基于装置本身产生的药物颗粒特性及其肺泡的沉降。应用喷射雾化器需要压缩气体驱动，部分呼吸机配备了雾化功能，驱动气源由呼吸机吸气期气流中的分支提供，部分呼吸机未配备雾化功能，只能应用额外压缩气源驱动， 额外气源驱动的喷射雾化对雾化效率、实际吸入氧浓度及气道压力等的影响仍需要根据循证医学证据判断。

2.证据总结：文献检索没有发现比较额外气源驱动的喷射雾化器和不需要额外气源驱动的喷射雾化器（呼吸机自带雾化功能）的RCT和观察性研究，因此无法形成推荐意见。专家组认为使用额外气源驱动时，精确监测及调整潮气量难度较大，且可能影响呼吸机触发。如使用压缩氧气驱动雾化可能会导致吸氧浓度氧升高，建议可采用压缩空气而非压缩氧气驱动，或者相应调低呼吸机的预设吸氧浓度^[10-14]。配备雾化功能的呼吸机驱动的喷射雾化器， 不需要额外气源驱动，操作简便易被医护人员接受，不会造成患者触发不良，患者舒适度更佳^[10-14]。

3.专家共识：机械通气患者雾化时建议使用配备雾化功能呼吸机或者震动筛孔雾化装置，如采用额外气源的喷射雾化，可能会对呼吸机监测准确性、吸入氧浓度及潮气量等产生影响，目前没有循证医学证据证实上述影响的严重程度。

4.实施的注意事项：专家组认为由于目前缺乏随机对照研究证据，难以针对该问题成推荐意见。与呼吸机驱动的喷射雾化相比，额外气源驱动的喷射雾化器的获益与受损仍不明确， 配备雾化功能的呼吸机成本较高但操作方便，临床上也可以选用振动筛孔雾化解决上述问题。

三、临床问题3：机械通气患者雾化治疗时，是否应将小容量雾化装置的置于距Y管15cm处或其他位置？

1.背景：雾化吸入治疗对缓解机械通气患者气道症状有起效快、药物剂量低、副反应少的优点。雾化装置中，药液在恒定气流喷射的作用下，分散为无数颗微小的气溶胶，及在呼吸机的正压作用下通过管路和人工气道，最终抵达下呼吸道^[10,15-16]。Ari等^[13]通过机械通气体外模型研究表明雾化器在呼吸机回路中的位置及其类型明显影响雾化药物气溶胶传递。合适的雾化器连接位置的选择对提高雾化疗效、发挥最佳药物功效有重要意义。但是机械通气的雾化治疗，是否应将小容量雾化装置的置于距Y管15cm处或其他位置仍需要根据循证医学证据判断。

2.证据总结：系统回顾纳入4项RCT^[17-20]。一项通过尿液中雾化药物的排除来比较雾化效果差异^[17]。三项中国研究并仅报告了气道疗效有效率^[18-20]。由于研究质量低，无法进行系统性评价。两项体外模型研究也提供了有关雾化效率的证据^[13,21]。2010年Ari等^[21]在成人机械通气体外模型中评估了喷射雾化器、振动筛孔雾化器、超声雾化器和加压定量吸入器在不同位置产生气溶胶的效率，结果显示加压定量吸入器、超声雾化器和振动筛孔雾化器放置在吸气端离Y型管15cm的地方可以获得更好的药物沉降率，而喷射雾化器装置则在距离呼吸机15cm处的药物沉降率最好。同时Ari等^[13]进一步研究发现，在存在基础气流状态下，喷射雾化器、振动筛孔雾化器位置位于远离患者时雾化效率更高。Moraine等^[17]的RCT研究对比了将雾化器置于湿化器前与Y型管前的雾化效果，以尿液中异丙托溴铵（雾化药物）的排出评价两种雾化方式的差异，结果未能证实两种雾化装置位置引起雾化效果的差异。尚无高质量的RCT评价不同雾化装置位置对机械通气患者预后的影响。

指南专家组认为证据质量为极低质量，主要考虑到纳入的随机对照研究中的偏倚风险， 以及因为较小的样本量和较宽的置信区间导致的严重的不精确性，和无法解释的不一致性。除此之外，仅有体外模拟研究提供关于雾化效率的证据。因此，指南专家认为现有证据不足以支持形成推荐意见。

3.专家共识：机械通气患者雾化治疗时，无基础气流状态下，小容量雾化装置置于距Y管15cm处可能提高雾化效率。有基础气流状态下，小容量雾化装置至于离患者较远处可能提高雾化效率。

4.实施注意事项：机械通气患者进行雾化治疗时，如何合理放置雾化治疗装置的位置在考虑提高雾化效率的同时，应该注意额外管路延长、呼吸回路中冷凝水增加、管路连接不紧密等可能造成患者出现呼吸死腔增加、阻力增加、漏气等不良情况的影响。

四、临床问题4：机械通气患者雾化时是否应该调整呼吸机参数？

（一）械通气雾化治疗时是否需要调整潮气量？

1.背景：机械通气时潮气量设置至关重要。潮气量是分钟通气量达标的前提，关系到通气水平。过高的潮气量可以引起过度通气，过低的潮气量可以引起低通气，二氧化碳潴留， 高碳酸血症。小潮气量肺保护性通气能够降低 ARDS患者病死率，高潮气量可能加重肺损伤。雾化治疗时合理的潮气量是药物达到沉降部位的前提，但增加潮气量是否能够影响雾化效果需要根据循证医学证据判断。

2.证据总结：系统评价纳入了一项随机对照研究，在9例接受机械通气的COPD患者中， 将雾化沙丁胺醇时潮气量8ml/kg（正常潮气量，582±85）和12ml/kg（高潮气量，912±137）进行了比较^[22]，但并未报告患者临床结局。研究显示，增加潮气量并未改善吸气末气道峰压、气道低压、平台压、最低和最高气道阻力、呼吸系统静态顺应性、呼气末正压、心率等指标（极低质量证据），研究未报告不良事件^[22]。考虑到纳入研究中的偏倚风险，以及较小的样本量和较宽的置信区间导致结构的不精确性，认为证据质量为极低质量。对于肺顺应性较低的患者，较高的潮气量可能会导致或加重肺损伤，此时增加潮气量应非常谨慎并考虑到肺保护性通气的需求。

3.推荐意见：采用容量/辅助控制通气时不推荐增加潮气量以提高药物沉降率（弱推荐， 极低质量证据）。

4.实施的注意事项：机械通气患者雾化治疗时无需特意增加或降低潮气量，潮气量的选择应依据患者实际疾病和肺病理生理状态。对于肺顺应性差患者（如ARDS患者），小潮气量肺保护性通气是基本治疗原则，额外增加潮气量可能加重肺损伤。

（二）机械通气雾化治疗时是否需要压力支持模式更换为控制/辅助模式？

1.背景：辅助/控制模式和压力支持的支持呼吸模式是机械通气设置的基本模式，两者潮气量的决定因素不完全相同。两种模式下雾化药物达到肺部沉降部位是否有差异，机械通气模式是否影响雾化治疗效果需要根据循证医学证据判断。

 2.证据总结：系统评价纳入了一项在19例神经外科术后的机械通气患者^[23]中进行的研究。采用振动筛孔雾化吸入⁹⁹mTc-DTPA（2mCi/3ml）后立即测量放射性标记沉积来计算药物肺部沉降。研究显示，容量控制模式与压力支持模式相比有更高的肺部药物沉降率（均数差：4.6%，95%CI：0.73%～6.47%；极低质量证据）。该研究并未报告不良事件。专家组考虑到结局间接性和不精确性，将证据质量判断为极低^[23]。专家组认为采用何种机械通气模式取决于患者病情及呼吸力学情况，可行情况下由支持模式更改为辅助/控制模式的成本可基本忽略。

3.推荐意见：机械通气雾化时，采用辅助/控制模式通气比压力支持模式具有更高的药物沉降率（弱推荐，极低质量证据）。

4.实施的注意事项：机械通气模式的选择应依据患者的基本疾病，肺损伤程度，肺部呼吸力学情况等综合情况进行决定。机械通气雾化吸入治疗时，辅助/控制模式通气比压力支持模式具有更高的药物沉降率。但在临床实践中应充分全面考虑模式改变对患者病情、特别是肺呼吸力学的影响，不应以单纯地增加药物沉降率作为调整呼吸模式的唯一条件。

（三）机械通气雾化治疗时是否需要将压力辅助/控制通气模式更换为容量控辅助/控制通气模式？

1.背景：压力辅助/控制通气与容量辅助/控制通气的通气目标、气流输送方式、潮气量和气道压力的调整方式不同。机械通气的患者进行雾化或加压定量吸入治疗时，压力或容量辅助/控制通气模式对气溶胶的输送效率以及临床结局的影响需要根据循证医学证据判断。

2.证据总结：系统评价纳入了两项研究，分别对COPD的机械通气患者加压定量吸入治疗以及需要镇静的机械通气患者雾化治疗时，将压力辅助/控制模式和容量辅助/控制模式进行比较^[24-25]。这两项RCT仅报告了吸气末气道峰压、气道低压、平台压、最低和最高气道阻力、呼吸系统静态顺应性、呼气末正压等呼吸力学结局指标，上述指标在压力和容量辅助/控制模式间无显著差异，研究也未报告不良事件。专家组认为研究证据质量为极低质量， 存在结局的间接性和不精确性，使用容量辅助/控制模式与压力辅助/控制模式相比，对患者结局会造成何种影响尚不清楚。因此，指南专家认为现有证据不足以支持形成推荐意见。

3.专家共识：COPD患者雾化支气管扩张剂时，可采用容量/控制通气或压力/辅助控制通气。

4.实施的注意事项：机械通气雾化治疗时，可以保持原有的机械通气机模式，无需将压力/辅助控制通气更换为容量/控制通气

（四）机械通气雾化时是否需要应用吸气末暂停以提高雾化的效果？

 1.背景：机械通气雾化或加压定量吸入治疗时，在容量辅助/控制通气条件下应用吸气末暂停可能会影响气溶胶沉积效率，间断吸气末暂停是否影响雾化治疗效果仍需要根据循证医学证据判断。

2.证据总结：系统评价纳入了一项针对12例机械通气的COPD患者的交叉对照试验， 比较加压定量吸入沙丁胺醇时使用吸气末暂停（5s）和不使用吸气末暂停模式对气道峰压、气道平台压、气道阻力、呼吸系统静态顺应性、呼气末正压、心率的影响^[26]。结果显示， 应用吸气末暂停时间并未对这些结局指标产生影响（极低质量证据），研究并未报告不良事件。考虑到纳入研究中的偏倚风险以、较小的样本量和较宽的置信区间、结局评估间接性， 专家组认为此证据质量极低。

3.推荐意见：采用容量/辅助控制通气加压定量吸入支气管扩张药物时，没有必要改变吸气暂停时间以提高药物沉积率（弱推荐，极低质量证据）。

4．实施的注意事项：在进行机械通气患者加压定量吸入治疗时，没有必要延长吸气末暂停时间，可根据患者不同的病理生理学和呼吸力学的特点设置吸气末暂停时间。

五、临床问题5：接受无创通气的患者，应选择在无创通气时雾化还是无创通气间歇期雾化？

1.背景：无创通气联合雾化吸入可有效改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者的临床症状。无创通气患者应用化痰剂、支气管扩张剂和激素雾化治疗时，可采用两种不同的雾化吸入方式，在无创通气期间同步进行雾化治疗和无创通气间歇期进行雾化治疗。间歇期雾化方式在实施雾化过程中需暂停无创通气治疗，而同步雾化方式并不需要中断无创通气治疗。两种雾化方式各有优缺点，需要根据循证医学证据判断。

2.证据总结：系统评价纳入了12项比较了在无创通气时同时雾化和在无创通气间歇期雾化的随机对照研究，其中5项RCT报告了相关临床结局，平均住院时间^[27-28]、机械通气时间^[27-29]、不良反应^[30-31]、患者舒适度^[27,29]。其他研究未报告患者临床结局^[32-37]，另外一 项研究正在开展。多项研究纳入AECOPD进行无创通气的患者，结果显示与无创通气间歇期雾化相比，无创通气时同时雾化可缩短机械通气时间，均数差为-7h（95%CI：-9.68～-4.31；极低质量证据）^[27-29]；但可能并未缩短住院时间（同时雾化时住院时间短 0.86 d，95%CI：-2.39～0.57；极低质量证据）^[27-28]。无创通气同时雾化可能不良事件发生率更低，相对危险度为0.42（95%CI：0.20～0.89；极低质量证据）^[30-31]。在无创通气时雾化对于COPD合并呼吸衰竭患者来说更加舒适，无创通气时雾化组的舒适度评分比无创通气间歇期雾化组高2.37（95%CI：1.75～2.99；极低质量证据）^[29]；在无创通气同时雾化咽部不适的概率可能更低，相对危险度为 0.48（95%CI：0.21～1.09；极低质量证据）^[27]。考虑到纳入研究存在非常严重的偏倚风险、较小的样本量以及随机方法的不确定性，专家组认为证据质量极低质不足以支持形成推荐意见。

3.专家共识：接受无创通气治疗的COPD合并呼吸衰竭患者，无创通气同时雾化与无创通气间歇期雾化相比，可能缩短机械通气时间，具有较高的舒适度和较低的不良事件发生率。考虑到无创通气时漏气可能降低雾化时气溶胶吸入的效率，对于能耐受脱离无创通气行雾化治疗的患者，可考虑在无创通气间歇期雾化治疗。

4.实施的注意事项：接受无创通气治疗的 COPD 合并呼吸衰竭患者，普遍需要实施雾化治疗，而对于雾化吸入方式选择，主要从患者耐受性和可操作性方面考虑。如果患者可以耐受脱离无创通气，间歇期雾化的方法简单易行，气溶胶吸入效率高。如患者无法耐受较长时间脱离无创通气，或者脱离无创通气过程中出现低氧血症、高碳血症加重，应考虑无创通气治疗时同步雾化。无创通气同时雾化治疗，需关注漏气对雾化药物肺内沉降率的潜在影响， 然而，目前尚缺乏相关的临床研究。目前也没有证据表明无创通气时同步雾化需要增加雾化用药剂量，影响治疗成本。综上所述，指南专家组认为已有证据质量极低，不足以支持形成推荐意见。

六、临床问题6：对于接受无创通气的患者，无创通气时雾化装置的位置是否应置于面罩与呼气阀之间？

1.背景：无创机械通气是通过鼻/面罩等非侵入性方法连接患者的机械通气方式，单回路无创通气时通过呼气阀漏气实现呼出气的排出。无创通气患者的呼吸频率、吸气流速、气道压力及漏气量等个体差异较大，无创通气同时雾化治疗时，将雾化装置置于呼吸机气流出口处、呼气阀前、面罩与呼气阀之间等不同位置可能对雾化效果产生影响，雾化装置的合适位置仍需要循证医学证据来进一步判断。

2.证据总结：系统评价没有纳入比较无创通气时雾化装置置于面罩与呼气阀之间和置于其他位置的RCT，有9项比较雾化装置位置的模拟研究^[14,38-46]。临床上如何判断无创通气患者的雾化治疗效果缺乏明确的标准，同时无创通气患者的呼吸的频率、吸气流速、气道压力及漏气量等条件难以统一，导致评价雾化装置最佳位置的随机对照研究难以实施。模拟研究在一定程度上解决了上述问题^[46]。8项体外模拟研究探讨了无创通气时雾化装置位于呼吸机气流出口处、呼气阀前、面罩与呼气阀之间等不同位置对雾化效果的影响，分别通过药物吸入的量、药物通过的百分比、药物在患者面部或面罩上的沉积量来评价雾化效果。结果显示雾化装置置于面罩与呼气阀之间可增加雾化药物的吸入比例及剂量，提示无创通气同时雾化治疗时，将雾化器置于面罩与呼气阀之间可能是较合适的位置^[14,38-46]。但Haw的模拟研究发现，雾化器位于呼吸机出口处时，雾化药物在患者面部及面罩中的沉积较少，更具有临床可操作性^[43]。由于以上模拟研究均无法评估患者实际的药物疗效、症状改善情况及预后。因此，专家组认为已有证据不足以支持推荐意见，如何评价无创通气时雾化装置位置对雾化疗效的影响需要进一步深入研究。

3.专家共识：体外模拟研究显示，无创机械通气时将雾化装置位于面罩与呼气阀之间较其他位置可能增加雾化药物的肺部沉积率，提高雾化吸入剂量，进而提高雾化效率。

4.实施的注意事项：无创机械通气患者进行雾化治疗时，在连接和分离雾化器时要充分评估患者的各项生命体征及呼吸力学状态，提高患者在进行无创呼吸同步雾化治疗时的耐受性，防止不良事件的发生。

七、临床问题7：机械通气患者接受支气管扩张剂雾化治疗时，应选择按需雾化还是定量雾化治疗？

1.背景：支气管舒张剂雾化吸入以呼吸道和肺为靶器官，具有起效快、局部药物浓度高、用药量少、应用方便及全身不良反应少等优点，已作为呼吸系统相关疾病重要的治疗手段。支气管扩张剂最主要的作用在于舒张支气管平滑肌、降低气道阻力，也可能通过增加气流和纤毛摆动对黏液运动产生影响，增加黏液清除。机械通气患应用支气管扩张剂时需根据患者个体化情况谨慎考虑，并权衡雾化药物可能带来的局部或全身副作用和风险和患者的实际获益。因此，机械通气患者接受支气管扩张剂雾化治疗时，选择按需雾化还是定量雾化治疗， 仍需要根据循证医学证据判断。

2.证据总结：系统评价共纳入2项RCT^[47-48]，但两项研究中对于按需雾化的定义有差异。Wu等^[48]的研究中共纳入51例接受机械通气的COPD患者，将按需雾化定义为定量基础雾化治疗外，额外根据患者情况给予按需雾化治疗，研究中按需雾化组实际支扩剂的剂量高于定量雾化组，结果显示按需雾化治疗组无创通气时间较短（中等质量证据），按需雾化组气道阻力低于定量雾化组（低质量证据）。而Nebulae等^[47]的研究纳入922例接受有创通气的ICU患者，研究中对按需雾化不包含定量的基础雾化，仅根据患者需要的情况给予雾化治疗， 结果显示按需雾化与定量雾化两组患者28d非机械通气时间无统计学差异，但按需组快速性心律失常、躁动等不良反应的发生率（13.8%）可能低于定量雾化组（29.3%）（低质量证据）。将纳入这两项研究的荟萃分析显示，与定量雾化相比按需雾化可能对全死因死亡（28d病死率、ICU病死率、院内病死率）没有影响（低质量证据），对总住院时间、ICU住院 时间也没有影响（中等质量证据）^[47-48]。考虑到纳入研究的偏倚风险、较小的样本量和较宽的置信区间导致的结果的严重不精确性（适用于气道阻力结局），以及荟萃分析中的不一致性（适用于患者全死因死亡、28d 非机械通气时间和不良事件等结局），认为证据质量为低质量。

3.推荐意见：机械通气患者接受支气管扩张剂雾化治疗时，可选择个体化的按需雾化治疗（弱推荐，低质量证据）。

4.实施的注意事项：重症患者临床治疗应遵循个体化和按需的原则。机械通气患者接受支气管扩张剂雾化治疗时，按需雾化与常规雾化对患者的病死率与住院时间无差异，但可降低不良反应发生率，专家组认为根据患者病情按需雾化可以实现个体化，雾化药物的效益成本可能比较高，应注意定期评估支气管扩张的疗效。雾化治疗过程中，应密切观察症状及生命体征，如出现频繁咳嗽、气促、气道痉挛等症状时，应立即暂停雾化治疗进行观察，待缓解后评估是否适合继续雾化治疗。

八、临床问题8：机械通气患者需要支气管扩张雾化治疗时，使用β2受体激动剂联合异丙托溴铵还是单用β2受体激动剂?

1.背景：β2受体激动剂通过选择性激活气道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的β2受体，进而松弛气道平滑肌、缓解气道痉挛、稳定肥大细胞膜、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放、增加气道上皮纤毛的摆动等。异丙托溴铵为M受体拮抗剂，通过阻断M受体，可松弛气道平滑肌、舒张支气管、改善肺功能，且可抑制气道腺体的黏液分泌和减轻气道高反应性。目前在非机械通气患者应用支气管扩张雾化治疗时普遍认为两者联用对舒张支气管有叠加效应^[49-50]，且过量或不恰当β受体激动剂应用可导致严重不良反应（如骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等），联合M受体拮抗剂可减少β2受体激动剂的使用量，从而减少过量使用β受体激动剂所致的不良反应。但是，机械通气患者联合使用β2受体激动剂和异丙托溴铵是否能获得更好的临床效果，仍需要循证医学证据判断。

2.证据总结：系统评价纳入了一项比较了β2受体激动剂联合异丙托溴铵与单用β2受体激动剂比较的随机双盲对照研究^[51]。该研究纳入232例需无创通气的AECOPD患者，比较了特布他林与异丙托溴胺联合雾化治疗与特布他林单独雾化治疗的疗效。结果显示，联合用药可能延长了住院时间，住院时间均数差为1d（95%CI：0.42～1.58；低质量证据），但对7d内全死因死亡及不良事件发生率无影响（低质量证据）。对于非AECOPD接受机械通气的患者，暂无研究说明联合用药与单用β2受体激动剂的疗效差异。

3.推荐意见：AECOPD患者无创通气需要支气管扩张雾化治疗时，建议可使用β2受体激动剂，或者与异丙托溴铵联合应用（弱推荐，低质量证据）。

4.实施的注意事项：β2受体激动剂与异丙托溴铵均属于支气管扩张药，通过不同的机制缓解支气管痉挛。在单药使用效果不佳或者剂量过大产生副作用的情况下，可以考虑联合用药。在治疗过程中及时监测气道阻力，了解治疗效果，并注意观察药物产生的副作用。由于目前证据有限，只限在AECOPD无创通气患者，未能涵盖其他类型或有创机械通气患者。另外，在雾化治疗过程中，除雾化药物本身外，还需考虑药物在肺部沉降率的问题。因此，期待更多更好的临床证据，从而使更多的患者获益。

九、临床问题9：机械通气患者需要祛痰治疗时，是否应选择雾化吸入N-乙酰半胱氨酸?

1.背景：机械通气可能导致气道内水分和热量丢失及纤毛对痰液清除功能受损，镇静镇痛等治疗可能抑制咳嗽反射，原发呼吸系统疾病（如COPD）可引起的气道黏液高分泌，因此，机械通气患者常存在痰液黏稠、痰液储留等问题，导致咳嗽、呼吸困难等不适，增加坠积性肺炎、呼吸机相关肺炎发生风险，甚至可能阻塞气道、危及生命。有效的痰液清除是机械通气患者治疗重要环节，临床上可采用物理排痰和药物祛痰措施。雾化治疗可使得药物直达下呼吸道，具有起效迅速、药物局部浓度高而全身不良反应小的优势，是机械通气患者祛痰治疗的有效方式。N-乙酰半胱氨酸是我国目前批准可用于雾化治疗的黏液溶解剂，可直接裂解黏痰中蛋白单体与聚合物连接的二硫键降低痰液黏稠度，同时具有增强纤毛功能、促进肺表面活性物质的生成的作用，促进痰液的排出。有研究表明，N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化及抑制细菌生物膜形成的作用^[52-54]。但是，机械通气患者需要祛痰治疗时，N-乙酰半胱氨酸雾化治疗是否有效仍需要根据循证医学证据判断。

2.证据总结：系统评价纳入了4项机械通气患者雾化N-乙酰半胱氨酸和生理盐水对比的随机对照研究^[47,55-57]。其中2项研究（纳入90例机械通气患者）报道了病死率及痰液密度数据^[55-56]，荟萃分析结果显示雾化吸入N-乙酰半胱氨酸对病死率无影响（相对危险度为 1.26，95%CI：0.82～1.95；低质量证据），但可降低机械通气患者的痰液密度（均数差：-0.02；95%CI：-0.03～-0.02；低质量证据）。两项随机对照研究报道了雾化吸入N-乙酰半胱氨酸后的不良事件，其中一项纳入40例研究对象的随机对照研究未发现雾化吸入N-乙酰半胱氨酸后导致支气管痉挛、发烧或者流鼻涕等不良事件^[56]。而另一项纳入944例接受了雾化吸入N-乙酰半胱氨酸和/或支气管扩张剂的患者中报告了61例不良事件，包括心律失常（18例）、躁动、低氧血症和支气管痉挛各1例，但未能阐明不良事件与雾化N-乙酰半胱氨酸 的相关性^[47]。因此，雾化吸入N-乙酰半胱氨酸可能与引起不良事件无关（低质量证据）。考虑到研究设计存在的偏倚风险及样本量较小，雾化N-乙酰半胱氨酸与病死率、降低痰液密度及不良事件这3项结局指标关系的证据均为低质量。虽然雾化吸入需要额外的雾化装置， 但额外增加的治疗成本有限。雾化吸入针对痰液黏稠、难以排出的机械通气患者，具有较好的可行性。综上，低质量证据提示机械通气患者雾化吸入N-乙酰半胱氨酸可降低患者的痰液黏滞度，可能促进祛痰治疗效果。

3.推荐意见：机械通气患者需要祛痰治疗时，可雾化吸入N-乙酰半胱氨酸以降低痰液密度（弱推荐，低质量证据）。

4.实施的注意事项：机械通气患者雾化祛痰药物的临床疗效评价指标是痰液清除，除了 祛痰药物的药理特性外，痰液清除受到物理排痰方式的实施以及雾化药物肺部沉积率等多种 因素的影响。因此针对雾化祛痰药物的药理特性相关指标的评估更为客观。N-乙酰半胱氨 酸可降低痰液密度，应用于痰液黏稠、难以排出的机械通气患者简单易行，常规可采用300mg，1～2次/d，进行雾化，连续5～10d，治疗过程中需要关注可能出现的不良事件。特别需要注意的是雾化祛痰药物应采用批准用于雾化治疗的专用剂型。由于目前研究证据有限且纳入患者数量较少，未能实现详细的患者分层，哪一类患者可能从雾化吸入N-乙酰半胱氨酸治疗中明显获益仍需要进一步研究。

十、临床问题10：呼吸机相关肺炎/医院获得性肺炎的患者是否应选择雾化吸入抗生素？

1.背景：呼吸机相关性肺炎/医院获得性肺炎（ventilator-associated pneumonia/hospital acquired pneumonia，VAP/HAP）是机械通气的严重并发症之一，增加病死率。VAP/HAP的致病微生物耐药率高，局部定植难以清除。治疗VAP/HAP需要全身使用抗生素，可能导致肝肾毒性等并发症。雾化吸入抗生素可以增加肺脏局部抗生素药物浓度，改善VAP/HAP的疗效，且可能减少全身并发症，但亦可能影响肺部致病/定植微生物的耐药性。因此需要对雾化吸入抗生素治疗VAP/HAP的临床价值进行循证医学证据判断。

2.证据总结：系统评价纳入了16项比较了雾化吸入抗生素和非雾化吸入抗生素VAP/HAP的RCT。14项研究报告了患者临床结局^[58-71]。2项研究未报告患者临床结局^[72-73]。与单独全身给药相比，全身给药联合雾化吸入抗生素对VAP/HAP的全因病死率、住院时间、ICU住院时间、机械通气时间、28d非机械通气时间没有显著影响。纳入1219例患者的荟萃分析结果显示，在全身给药基础上联合雾化吸入抗生素对患者的死亡风险可能无影响，相对危险度 1.10（95%CI：0.91～1.34；中等质量证据）^[58-67]。一项纳入了133例患者的随机对照研究显示雾化吸入抗生素对住院时间可能没有影响，总住院时间均数差为-1d（95%CI： -3.28～1.28；低质量证据）^[59]；纳入了6项RCT（986例患者）的荟萃分析结果显示，雾化吸入抗生素对ICU住院时间无影响，ICU住院时间均数差为2.08d（95%CI：-1.19～5.34；低质量证据）^{[58-60,62,65,67]}；纳入4项随机对照研究（829例患者）的荟萃分析显示，雾化吸入抗生素对机械通气时间可能没有影响，均数差为0.73d（95%CI：-4.47～5.92；低质量证据）^{[58-59,62,65]}；纳入4项随机对照研究（311例患者）的荟萃分析结果显示，雾化吸入抗生素对28天内非机械通气时间也可能没有影响，均数差为-1.59d（95%CI：-3.81～0.62； 低质量证据）^{[59-60,67-68]}。11 项RCT（1226例患者）比较了雾化吸入抗生素与静脉给药或者安慰剂相比的肺炎临床治愈，荟萃分析结果显示雾化吸入抗生素提高了肺炎的临床治愈率， 相对危险度为 1.13（95%CI：1.02～1.26；低质量证据）^{[49,59,61-62,64-71]}。纳入4项 RCT（266例患者）的荟萃分析显示，雾化吸入抗生素可提高细菌清除率，相对危险度为 1.40（95%CI：1.10～1.78；低质量证据）^{[62,64-66,70]}。纳入12项RCT（1639例患者）单的荟萃分析结果显示，雾化吸入抗生素对不良事件也可能没有影响，相对危险度为 0.88（95%CI：0.67～1.14； 极低质量证据）^{[58-63,65-71]}。针对多重耐药的G-杆菌感染开展亚组分析中，纳入2项研究的 荟萃分析显示，与单独全身给药相比，雾化吸入抗生素可能对患者全死因死亡无影响，相对危险度 0.84（95%CI：0.50～1.39）；对不良事件无影响，相对危险度 0.85（95%CI：0.26～2.81）；但是可能提高了肺炎临床治愈，相对危险度 1.32（95%CI：1.09～1.60）^[59,61]。

3.推荐意见：对于多重耐药G^-性菌感染的呼吸机相关肺炎/医院获得性肺炎患者，可考虑全身抗菌药物联合雾化吸入抗生素治疗，以改善肺炎治愈率、提高呼吸道细菌清除率（弱推荐，低质量证据）。

4.实施的注意事项：雾化吸入抗菌药物治疗呼吸机相关肺炎/医院获得性肺炎，目前研究主要集中在针对多重耐药 G^-杆菌感染，雾化药物包括甲磺酸盐粘菌素、氨基糖苷类（阿米卡星、妥布霉素）、头孢他啶，其他抗菌药物的雾化吸入缺乏研究证据。在全身用药和雾化联合全身用药的临床实践中，研究显示甲磺酸盐粘菌素雾化吸入与全身用药相比，提高肺部药物浓度、降低对肾脏的药物不良影响，妥布霉素、阿米卡星雾化吸入的药物代谢动力学结果证实联合雾化吸入治疗肺部药物浓度高。雾化联合全身用药可能改善肺炎治愈率、提高呼吸道细菌清除率，但是对病死率、住院时间、ICU住院时间没有显著影响。专家组根据临床经验判断，雾化吸入治疗方法患者临床受益在于提高抗生素抗菌效能，降低全身性不良反应，与患者临床价值一致。在使用过程中需要选择适用于雾化治疗的药物剂型，密切关注可能出现的不良事件。

指南编写工作组

组长：刘玲

编者（按姓氏汉语拼音排序）：丁仁彧（中国医科大学附属第一医院重症医学科）；郭鸿（兰州大学第一医院重症医学科）；胡军涛（广西医科大学第一附属医院重症医学科）；康凯（哈尔滨医科大学附属第一医院重症医学科）；刘紫锰（中山大学附属第一医院重症医学科）；隆云（中国医学科学院北京协和医学院重症医学科）；孟玫（上海交通大学医学院附属瑞金医院北院重症医学科）；马新华（中南大学湘雅医院重症医学科）；钱克俭（南昌大学第一附属医院重症医学科）；秦秉玉（河南省人民医院重症医学科）；苏龙翔（中国医学科学院北京协和医学院重症医学科）；邵换璋（河南省人民医院重症医学科）；王波（四川大学华西医院重症医学科）；王洪亮（哈尔滨医科大学附属第二医院重症医学科）；许强宏（浙江医院重症医学科）；周华（清华大学附属北京清华长庚医院重症医学科）：朱桂军（河北医科大学第四医院重症医学科）

指南制定专家组：邱海波（东南大学附属中大医院重症医学科）；管向东（中山大学附属第一医院）；陈德昌（上海交通大学附属瑞金医院重症医学科）；于凯江（哈尔滨医科大学附属第一医院重症医学科）；黎毅敏（广州医科大学附属第一医院重症医学科）；康焰（四川大学华西医院重症医学科）；徐磊（天津市第三中心医院重症医学科）；严静（浙江医院重症医学科）；马晓春（中国医科大学附属第一医院重症医学科）；王春亭（山东省立医院重症医学科）；杨毅（东南大学附属中大医院重症医学科）；赵鸣雁（哈尔滨医科大学附属第一医院重症医学科）

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突

附件：

指南制定方法

本指南以10个临床问题为导向，基于循证医学证据，组织指南专家组，采用GRADE方法制定指南，形成推荐意见，用于指导临床实践。

一、指南专家组构成及利益冲突的管理

指南专家组由多学科专家组成，专业背景涵盖重症医学、呼吸内科、临床流行病学、卫生经济学等领域。本指南所有工作组成员按照国际医学期刊编辑委员会关于利益声明的规定填写了利益声明表，不存在与本指南直接的经济利益冲突。

二、指南范围的确定

指南专家组建立之后，指南专家组组长与方法学家根据机械通气与雾化的主题，和指南的范围（雾化装置的选择、雾化器位置、呼吸机参数、雾化药物等），共同拟定了24个临床问题，并以PICO（Population人群，Intervention干预，Comparator对照，和Outcome结局）的格式表述这些临床问题。所有指南专家组成员以在线问卷的形式对这些临床问题的重要性进行评估调查。

根据评估结果，并且兼顾机械通气雾化治疗的不同领域，指南专家组优选了10个临床问题，并针对这些问题通过系统评价方法收集证据，形成推荐意见。

三、系统评价

针对所有的优选的临床问题，本指南采用系统评价方法来检索、筛选和评价医学证据。指南专家组根据PICO要素制定纳入与排除标准，以及文献检索策略。系统评价优先纳入在患者群体开展的RCT，在缺少RCT的情况下，纳入非随机对照研究及模拟研究。计算机检索中英文数据库：Pub-Med、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、知网（CNKI）、万方数据库（WanfangData）。检索时限为建库至2020年8月，检索式均采用主题词与自由词相结合。此外，人工检索纳入研究与相关系统评价的参考文献，以补充未检索到的信息。

文献均导入EndNote软件进行管理，由2名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献和提取资料，若遇分歧两人协商解决。对于纳入的研究，需要提取的资料包括作者姓名、年份、国家、研究类型、机械通气类型、样本量、随访时间、雾化器及雾化药物、结局等等。偏倚风险评价依据考克兰组织的针对RCT的偏倚风险评价工具，主要考虑以下领域：随机分配、分配隐藏、医学人员与患者的施盲、结局评估的施盲、数据完整性、选择性报告等。每个领域内的评价结果为“是”、“不清楚”及“否”^[1]。

本指南采用RevMan5.3开展荟萃分析。计数资料采用相对危险度（RR）。在不同研究均采用相同量表测量计量资料的情况下，采用均数差（MD），否则采用标准化均数差（SMD）作为疗效分析的统计量，并计算95%CI，统计学检验水准为 0.05。分析选用随机效应模型， 采用卡方检验及I²评价各研究结果之间的异质性，采用漏洞图评价纳入研究的发表偏倚。

证据质量评价依据GRADE方法，考虑证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，将证据质量分为高、中、低和极低四个水平^[2-3]。

四、推荐意见形成的框架

指南专家组根据GRADE方法，考虑医学证据提示的干预的利弊平衡、证据质量、患者价值观念与偏好、以及干预的成本与资源耗费等因素来制定推荐意见，并且将推荐意见分为强推荐和弱推荐两种。医学干预的利弊差别越大，证据质量越高、价值观念与偏好越清晰越趋同、成本与资源耗费越小，则越应该考虑强推荐。反之，则应考虑弱推荐（有条件推荐）。在证据不足以支持形成支持或者反对某一项干预措施的推荐意见的情况下，指南专家组描述现有证据，并且形成专家共识以指导临床实践。形成推荐意见的决定因素见表 1。

表 1 形成推荐意见的决定因素

参考文献（略）

文章来自：中华医学会重症医学分会重症呼吸学组,机械通气患者雾化治疗指南[J].中华重症医学电子杂志,2021-07-09. DOI：10.3877/j.issn.2096-1537.2021.000074.