【摘要】西维来司他钠是2020年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）流行期间，在我国快速上市治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的新药，但目前尚缺乏统一的临床用药指南和规范。为规范西维来司他钠在临床中的合理应用，中国研究型医院学会危重医学专业委员会、中国医药教育协会重症医学专业委员会组织国内众多重症医学、急诊医学、呼吸病学、临床药学等相关领域专家，对国内外相关文献进行分析、讨论、总结，共拟出5条建议，并经74名专家投票后制定本专家共识。

西维来司他钠（sivelestat sodium）可以抑制中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）活性，是治疗伴全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的急性肺损伤（acute lung injury，ALI）或者急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的有效药物。临床研究显示，西维来司他钠能够有效降低ARDS患者的肺损伤评分、改善肺功能、缩短机械通气时间和重症监护室（intensive care unit，ICU）住院时间，降低病死率^[1-2]。

一、西维来司他钠的药理学

（一）药理作用机制

NE是一种溶酶体蛋白酶，是中性粒细胞释放的丝氨酸蛋白酶，分子量约33kDa。在内毒素、补体C5a、抗原抗体复合物等因素刺激时，中性粒细胞释放NE。当NE活性被过度激活时，肺血管通透性增加，气管收缩、分泌炎症因子，进而诱发ARDS^[3]。西维来司他钠是NE高度专一的特异性抑制剂，通过抑制NE活性发挥作用^[4]。

西维来司他钠可以通过多种途径发挥肺保护作用。小鼠肺炎球菌肺炎模型研究发现，西维来司他钠能显著降低支气管肺泡灌洗液中促炎细胞因子的水平，提高细菌清除率^[5-6]。急性重症胰腺炎动物研究显示，西维来司他钠通过抑制信号传导及转录激活蛋白（signaltransducer and activator of transcription，STAT）或者肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）通路发挥肺保护作用^[7]。感染性休克大鼠肺损伤模型研究发现，西维来司他钠可以通过抑制NF-κB 或者高迁移率族蛋白1（high mobility group protein 1，HMGB1）炎症信号通路减轻肺损伤^[8]。西维来司他钠具有多种抗炎及肺保护机制，为其临床应用提供了广阔的思路。

（二）药代动力学

西维来司他钠主要通过肝脏代谢，其代谢与细胞色素P-450代谢酶无关。西维来司他钠主要被羧酸酯酶水解，之后与葡萄糖醛酸及硫酸结合后经肾脏通过尿液排泄，其血清蛋白结合率为99.6%，静脉滴注西维来司他钠半衰期为6～7h。

（三）用药共识

1.药物配制和使用：建议在发病后24～72h内开始使用。使用方法：根据患者体质量，将24h剂量（4.8mg/kg）用250～500ml 生理盐水稀释，24h持续静脉给药（相当于0.2mg·kg^-1·h^-1）或将24h剂量西维来司他钠（4.8mg/kg）用生理盐水溶解，采用50ml注射器吸取药液并补充至总体积48ml，用静脉滴注微量泵设置给药流率为2ml/h，24h恒速输注完毕；亦可将每日剂量分3次配置，持续静脉滴注，最长给药疗程14.0d。

2.疗效评价：评价西维来司他钠疗效的指标有降低炎症因子水平，如C反应蛋白、降钙素原、TNF-α等，改善氧合指数，增加28.0d无机械通气时间，减少ICU住院时间，肺部影像显示渗出减少，降低病死率等。

3.配伍禁忌：与氨基酸混用会导致本品分解。使用含钙液体时，本品的浓度应低于1mg/ml（浓度2mg/ml 以上时会发生沉淀）。稀释后pH值＜6.0时，会生成沉淀。

（四）不良反应

应用西维来司他钠较常见的不良反应有肝功能异常，包括天门冬氨酸转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、胆红素（BIL）等升高^[9]；偶见尿素、肌酐、尿蛋白升高、血细胞减少、血小板异常、嗜酸性粒细胞升高等情况，可给予对症治疗，必要时可停止用药。

二、西维来司他钠的临床应用共识

（一）建议合并SIRS的ARDS患者在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠

Ⅲ期临床研究显示，西维来司他钠可使合并SIRS的ARDS患者的机械通气时间和ICU住院时间分别缩短2.0d和1.8d^[10]。日本的一项开放性、非随机、多中心对照研究表明，与对照组相比，西维来司他钠组患者28.0d无机械通气时间提高3.6d，180.0d生存率提高15.5%，28.0d脱机率提高21.9%，ICU转出率提高17.2%^[1]。目前，样本量最大（4276例）的回顾性研究显示，在入院7.0d内接受西维来司他钠治疗的ARDS患者，90.0 d病死风险下降17%^[11]。基于上述研究结果，建议合并SIRS的ARDS患者在标准治疗基础上早期应用西维来司他钠。

本条建议，共74名专家投票，其中72票（97.3%）赞成，0票不赞成，2票（2.7%）弃权。

（二）建议合并SIRS的重症肺炎患者在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠

日本的一项28例重症细菌性肺炎患者的回顾性研究显示，生存组患者西维来司他钠应用的时机更早，氧合指数、体温、心率、呼吸频率均有改善，作者认为重症肺炎患者早期应用西维来司他钠可以改善预后^[12]。Sahebnasagh等^[13]认为，西维来司他钠可能是治疗新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 19，COVID-19）诱导的ARDS或弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的潜在有效药物，但目前缺乏高质量临床证据。

本条建议，共74名专家投票，其中68票（91.9%）赞成，2票（2.7%）不赞成，4票（5.4%）弃权。

（三）建议合并SIRS的脓毒症患者在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠

一项针对腹腔感染术后脓毒症患者的研究显示，早期应用西维来司他钠可以改善氧合指数和多器官功能障碍评分，缩短机械通气时间及ICU住院时间^[14]。一项回顾性研究显示，对于脓毒症合并ARDS和DIC的患者，西维来司他钠治疗5.0d可以改善肺损伤评分、氧合指数、DIC评分、ICU住院时间和生存率^[15]。但目前尚无西维来司他钠治疗脓毒症的前瞻性研究。

本条建议，共74名专家投票，其中61票（82.4%）赞成，5票（6.8%）不赞成，8票（10.8%）弃权。

（四）建议合并SIRS的食管切除术和需要体外循环手术的患者围手术期在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠

肺炎和ARDS是食管切除术后患者的常见并发症^[16]，这与手术所致SIRS及肺局部中性粒细胞活化和募集有关^[17]。一项纳入9项临床研究的荟萃分析发现，西维来司他钠治疗可使食管切除术后患者ARDS的发生风险降低73%，并显著缩短术后机械通气时间^[18]。

体外循环（cardio pulmonary bypass，CPB）可增加患者体内的炎症反应。两项前瞻性随机双盲研究发现，西维来司他钠可以降低儿童CPB心脏直视手术围手术期炎症反应，改善临床结局^[19-20]。一项儿童CPB手术的病例对照研究发现，西维来司他钠能够增加术后氧合指数、降低呼吸指数和改善左室面积变化分数^[21]。在CPB支持下接受急性主动脉夹层手术的患者中，术中全程使用西维来司他钠可以改善抗凝血酶Ⅲ和血小板的下降幅度^[22]。对急性主动脉夹层接受全弓置换术的患者研究表明，西维来司他钠可以减少CPB后的肺损伤，CPB前预防性使用西维来司他钠可以改善术后肺功能，缩短住院时间^[23]。

本条建议，共74名专家投票，其中62票（83.8%）赞成，0票不赞成，12票（16.2%）弃权。

（五）建议合并SIRS的急性胰腺炎患者在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠

研究发现，急性重症胰腺炎患者血NE活性显著升高，尤其是合并呼吸衰竭患者^[24]。急性坏死性胰腺炎合并多器官功能衰竭患者的尸检发现，坏死胰腺组织中性粒细胞浸润增加，NE表达显著升高^[25]。对1例急性胰腺炎并发SIRS及ARDS的患者给予西维来司他钠治疗后显示，患者SIRS症状减轻，血淀粉酶、脂肪酶及白细胞计数下降，氧合指数明显改善，双肺弥漫性浸润改变及双侧胸腔积液好转^[26]。上述研究结果提示，西维来司他钠是治疗合并SIRS的急性胰腺炎的潜在有效药物，但目前仍缺乏高质量临床证据。

本条建议，共74名专家投票，其中62票（83.8%）赞成，4票（5.4%）不赞成，8票（10.8%）弃权。

三、展望

西维来司他钠通过多种途径抑制炎症反应，可以作为多种炎症性疾病的潜在治疗药物。

在基础研究方面，需进一步探讨西维来司他钠治疗ARDS，脓毒症等疾病的分子机制；临床研究方面，需开展大规模、多中心、前瞻性、随机对照研究，明确其在ARDS、脓毒症等疾病中的治疗价值，并探讨不同剂量西维来司他钠在不同严重程度ARDS和脓毒症患者中的安全性和有效性。西维来司他钠对肝硬化、肿瘤、慢性肺病、骨关节炎、创伤后脊髓损伤及川崎病等疾病具有潜在治疗价值^[27-42]，需开展相关基础和临床研究。尤其是在COVID-19全球蔓延的今天，需进一步开展相关临床研究验证西维来司他钠对COVID-19的临床疗效。

执笔者：孙同文；张海涛

撰写组秘书：刘韶华；丁显飞

指导专家（按姓氏拼音排序）：陈德昌（上海交通大学附属瑞金医院）；苟建军（郑州大学第一附属医院）；管向东（中山大学附属第一医院）；刘大为（北京协和医院）；马朋林（贵黔国际医院）；邱海波（东南大学附属中大医院）；王春亭（山东省立医院）；于凯江（哈尔滨医科大学附属第一医院）；张伟（河南省人民医院）；张晓坚（郑州大学第一附属医院）；周建新（首都医科大学附属天坛医院）

投票专家组成员（按姓氏拼音排序）：曹芳芳（中国医学科学院阜外医院）；常银江（濮阳市人民医院）；陈文腾（海南省人民医院）；程芮（解放军总医院第二医学中心）；董晨明（兰州大学第二医院）；杜雨（中国医学科学院阜外医院）；冯敏（郑州大学第一附属医院）；冯斯婷（首都医科大学附属北京安贞医院）；冯星火（辽宁省人民医院）；付云（新乡市中心医院）；甘桂芬（青海大学附属医院）；高岩（哈尔滨医科大学第四附属医院）；郭惠琴（首都医科大学附属北京世纪坛医院）；韩宏光（北部战区总医院）；韩薇（上海市东方医院）；胡述立（武汉市第一医院）；黄曼（浙江大学医学院附属第二医院）；李琛（山东大学齐鲁医院）；李福祥（中国人民解放军西部战区总医院）；李丕宝（山东省立第三医院）；刘保社（山西省中医院）；刘红梅（河南省人民医院）；刘健（兰州大学第一医院）；刘雪燕（深圳市人民医院）；芦乙滨（信阳市中心医院）；毛毅敏（河南科技大学第一附属医院）；毛峥嵘（河南中医药大学第一附属医院）；彭志勇（武汉大学中南医院）；尚游（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；施贤清（贵州省人民医院）；宋先荣（河南省胸科医院）；孙同文（郑州大学第一附属医院）；汤展宏（广西医科大学第一附属医院）；王兰（北京中医药大学东直门医院）；王瑞兰（上海市第一人民医院）；王小闯（西安交通大学第二附属医院）；王艺萍（四川省人民医院）；王志强（天津医科大学总医院）；王智勇（河北医科大学第三医院）；吴铁军（聊城市人民医院）；肖东（新疆维吾尔自治区人民医院）；谢波（上海交通大学医学院附属仁济医院）；邢丽华（郑州大学第一附属医院）；徐磊（天津市第三中心医院）；许汪斌（昆明医科大学第一附属医院）；杨春丽（江西省人民医院）；杨翃（南方医科大学第三附属医院）；杨晓军（宁夏医科大学总医院）；姚立农（空军军医大学唐都医院）；尹昌林（陆军军医大学西南医院）；应利君（绍兴市人民医院）；于健（大连医科大学附属第二医院）；于湘友（新疆医科大学第一附属医院）；袁世荧（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；袁宇（新乡医学院第一附属医院）；袁媛（甘肃省人民医院）；臧彬（中国医科大学附属盛京医院）；翟茜（山东大学齐鲁医院）；张东（吉林大学白求恩第一医院）；张国俊（郑州大学第一附属医院）；张海涛（中国医学科学院阜外医院）；张泓（安徽医科大学第一附属医院）；张继承（山东省立医院）；张曙光（郑州大学第一附属医院）；张伟文（衢州市人民医院）；张西京（空军军医大学西京医院）；章向成（南京医科大学附属淮安第一医院）；赵鹤龄（河北省人民医院）；赵雪燕（中国医学科学院阜外医院）；赵忠岩（吉林大学中日联谊医院）；郑喜胜（南阳市中心医院）；钟炜（梅州市人民医院）；周飞虎（解放军总医院）；周煦（湖南省人民医院）

专家组成员（按姓氏拼音排序）：陈涛（遵义医科大学附属医院）；程剑剑（河南省人民医院）；代荣钦（河南省人民医院）；杜佳欣（郑州大学第一附属医院）；杜丽娟（郑州大学第一附属医院）；段美丽（首都医科大学附属北京友谊医院）；富奇志（河南科技大学第一附属医院）；弓清梅（山西省人民医院）；韩冰（郑州大学第一附属医院）；韩小彤（湖南师范大学附属第一医院）；胡莹莹（河南科技大学第一附属医院）；金兆辰（江苏大学附属人民医院）；李洪强（郑州大学第一附属医院）；刘东（联勤保障部队第九四〇医院）；鲁卫华（皖南医学院弋矶山医院）；马四清（青海省人民医院）；潘鹏飞（重庆大学附属三峡医院）；秦秉玉（河南省人民医院）；秦翠红（郑州大学第一附属医院）；邱泽武（解放军总医院第五医学中心）；时学秀（郑州大学第一附属医院）；苏建玲（河北医科大学第二医院）；孙宏涛（中国医学科学院阜外医院）；孙利敏（郑州大学第一附属医院）；孙昀（安徽医科大学第二附属医院）；王世富（淄博市中心医院）；王岩（郑州大学第一附属医院）；王永杰（吉林省人民医院）；王勇（郑州大学第一附属医院）；武卫东（山西白求恩医院）；武子霞（天津医院）；谢鹏（遵义医科大学第三附属医院）；熊建琼（重庆北部宽仁医院）；薛晓艳（航天中心医院）；杨飞（郑州大学第一附属医院）；杨宏锋（江苏大学附属人民医院）；杨钧（解放军总医院第三医学中心）；余追（武汉大学人民医院）；张京岚（首都医科大学附属北京安贞医院）；张瑞芳（郑州大学第一附属医院）；张晓娟（郑州大学第一附属医院）；张玉想（解放军总医院第八医学中心）；周东民（河南省肿瘤医院）；朱曦（北京大学第三医院）

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突；本共识与药物销售和制造商无利益关系

参考文献（略）

引用本文：中国研究型医院学会危重医学专业委员会,中国医药教育协会重症医学专业委员会.西维来司他钠临床应用专家共识[J]. 中国研究型医院,2022,9(1): 9-13. DOI: 10.19450/j.cnki.jcrh.2022.01.003.