正常的胃黏膜屏障能够保护胃黏膜结构和功能的完整性。胃黏膜屏障的保护机制包括黏膜表面富含碳酸氢钠的黏液保护层、黏膜上皮的不断更新、跨黏膜的酸碱交换，以及正常的黏膜微循环。胃黏膜结构和功能的完整性依赖于正常的黏膜保护机制和胃酸分泌之间的平衡。胃黏膜防御功能减弱（如胃黏膜缺血、缺氧等）和胃黏膜损伤因素的相对增强是急性胃黏膜病变的主要机制。临床上最常见的引起胃黏膜病变的原因包括：急性应激反应、药物、创伤以及物理因素等。临床预防性使用PPI，可迅速控制并减少胃酸的分泌，明显降低胃酸对黏膜的进一步损害作用。

预防性使用PPI应严格掌握使用指征，一次只需使用一种PPI。根据患者病情变化，可由静脉用药序贯调整为口服用药。不同PPI批准的适应证有所差异，适应证掌握不当与PPI过度处方密切相关^[3]。

表1  口服/注射用PPI常规剂量

注：⁺为有MUPS剂型，可溶于水服用（或胃管入）；^*为未在中国上市原研注射剂型；^#为无进口原研针剂。

从1842年Curling首次报道严重烧伤后的急性十二指肠溃疡^[7]，到1932年Cushing报道了颅内肿瘤、创伤或其他占位病变引起的颅内高压导致的胃十二指肠溃疡^[8]，人们发现胃粘膜对危重疾病中的血液动力学变化和炎症信号都极其敏感，当个体遭受异常增加的生理需求会诱导急性胃粘膜损害，发生糜烂，溃疡，出血等病变，严重者可导致消化道穿孔，危及患者生命。

幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp）感染是NSAIDs相关消化道溃疡的独立风险因素，增加服用NSAIDs患者发生上消化道并发症的风险。一项随机研究显示，开始长期NSAIDs治疗前筛查和根除Hp显著降低溃疡并发症风险。因此，针对高危患者，在接受长期NSAIDs和阿司匹林治疗前应检查并根除Hp^[19]。

预防性用药指征：临床应综合评估患者发生NSAID相关的消化道黏膜损伤的危险因素和风险等级，判断是否需要预防性使用PPI，见表3。

用药建议：（1）PPI是预防NSAIDs相关上消化道损伤的首选药物。（2）说明书推荐剂量的H₂RA可预防十二指肠溃疡发生，但不能预防胃溃疡发生，双倍剂量的H₂RA能有效降低NSAIDs诱导的内镜下胃溃疡的发生^[21-23]。

表3  NSAIDs溃疡并发症的风险等级及预防建议^[20]

2.2.2 预防抗血小板药物消化道损伤    心脑血管疾病是致死致残的最常见原因，抗血小板治疗能够显著减少心脑血管事件，尤其对于急性冠脉综合征（ACS）和支架植入术后患者。但抗血小板药物同时也会显著增加消化道出血发生率，尤其双联抗血小板治疗（DAPT）和联合抗凝治疗时^[24-25]。消化道出血会增加心血管不良事件和死亡率^[26]，预防消化道损伤及出血对长期应用抗血小板药物患者至关重要。高质量RCTs研究证实^[27-28]PPI能显著降低抗血小板药物致上消化道出血的发生率，临床应基于患者出血风险给予预防。

预防性用药指征：抗血小板药物消化道损伤风险及具体预防建议见表4。

用药建议：服用抗血小板药物12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰^[37-38]。具有消化道损伤危险因素的患者在初始抗血小板药物治疗的前6个月应联合使用常规剂量PPI，6个月后可改为隔天服用PPI或H₂RA^[39]。

表4   抗血小板药物消化道损伤风险及预防建议^[29-36]

2.3 医源性上消化道黏膜损伤

常规剂量，1日2次，3～5 d

2017美国胃肠病学会（AGA）组织专家综述了长期使用PPI的风险和获益，需长期使用 PPI 治疗的疾病主要有胃食管反流病（GERD）、Barrett’s 食管炎和预防非甾体类抗炎药（NSAIDs）引起的溃疡相关出血等。目前可以减轻长期PPI使用潜在风险的最佳方案仍是严格掌握用药指征，确需用药时最好能减到最小效应剂量。临床上需权衡长期使用PPI的利弊，合理使用PPI^[48]。

图1  预防性使用PPI处方精简流程

4 PPI临床应用注意事项

4.1  不同PPI的PK/PD 略有差异

PPI主要通过特异性作用于胃壁细胞分泌膜上的胃酸分泌的最终环节H-K-ATP酶（即质子泵），不可逆地与其结合，使其失去活性，从而抑制胃酸分泌。

从药理学角度，可把PPI 分为两大类：第一代PPI 包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑，第二代(新一代)PPI 如雷贝拉唑、艾司奥美拉唑。相比第一代，第二代PPI起效更快，抑酸效果更好，能24  h持续抑酸，个体差异少^[51]。常用PPI的药代动力学特点比较，见表6。

4.2 PPI对其他药物的影响

PPI抑酸作用强大而持久，故用药期间不宜再使用其他抗酸剂或抑酸剂。抗酸剂（硫糖铝、氢氧化铝、氧化镁、碳酸氢钠）需要在酸性条件下发挥作用，与PPI具有药效拮抗作用。

PPI与其他药物合用时，可能对药物代谢产生影响。主要包括两个方面：（1）抑酸影响药物的吸收：抑酸可减少左旋甲状腺素、酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韦等吸收，也可增加硝苯地平、地高辛、阿仑膦酸钠等吸收。（2）影响经CYP450酶代谢的药物：例如苯妥英钠、华法林、卡马西平、他汀类、氯吡格雷等。

PPI与氯吡格雷联用的相互作用存在争议，确需与氯吡格雷联用时，建议使用争议较小的PPI^[38]。

4.3  PPI的稳定性

质子泵抑制剂水溶液不稳定，在酸性溶液中可快速分解而出现聚合、变色，故要避免与酸性药物同用。静脉滴注适宜选用0.9%氯化钠注射液，避免使用5%葡萄糖注射液等偏酸性溶媒。PPI对pH值的依赖性很强，因此药品必须按照说明书指导应用。禁止与其他溶剂或药物溶解和稀释，配置的溶液不能与其他药物混合或在同一注射器中合用。

口服制剂一般为肠溶制剂，服用时应以整片(粒)吞服，不得咀嚼、压碎和溶解。原研的奥美拉唑和艾司奥美拉唑拥有MUPS剂型（多单位微囊系统），鼻饲管患者可以将药品溶于水后经鼻饲管注入。

常见PPI注射剂型的配置方法略有差异，奥美拉唑、艾司奥美拉唑和泮托拉唑既可静脉注射也可用于静脉滴注。其中奥美拉唑冻干制剂存在静脉滴注和静脉推注两种配方，前者为避免与大量氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释时发生氧化变质而加入了EDTA(1.5 mg/支)；而供静脉推注用的制剂因稀释剂用量小，推注时间短而不必加入EDTA，但配有助溶剂聚乙二醇400和pH调节剂枸橼酸的专用溶剂。临床使用中不可互相混用。

表7  常见PPI注射剂型使用方法

4.4 PPI的安全性

PPI常见的不良反应包括：头痛、胃肠道症状（腹泻、恶心、胃肠胀气、腹痛、便秘）、口干、关节痛、肌痛、肌无力、间质性肾炎、视力模糊、过敏症、全血细胞减少、血小板减少、粒细胞缺乏症、肝功能障碍等。

长期使用PPI（通常定义为 6个月以上），应警惕PPI可能相关的潜在不良影响，包括肾脏疾病、痴呆、骨折、心肌梗死、小肠细菌过度生长、自发性细菌性腹膜炎、萎缩性胃炎、低镁血症、艰难梭状芽孢杆菌感染、肺炎、维生素B₁₂和铁吸收不良、肿瘤等。长期使用PPI，应采取处方精简原则，使用最低有效剂量，确保用药安全、有效、经济。

4.5   特殊人群用药

4.5.1  肝、肾功能减退患者   PPI在人体内主要经肝脏代谢，经肾脏排泄。在肝、肾功能减退时，PPI的选用及剂量调整需要考虑肝、肾功能减退时对药物在体内代谢、排泄的影响程度，按照说明书选择合适的PPI。

4.5.2  老年患者  老年人胃内酸度与青年人类似，酸相关性疾病可以用PPI治疗。一般情况下，老年人肾功能不全和轻中度肝功能不全者的PPI药代动力学与青年人相似，无需调整剂量。但由于老年患者的用药特点，应在处方时候尽量考虑低剂量，短疗程的治疗方式。

4.5.3 儿童患者  目前PPI在中国均未获得儿童适应证。FDA已批准奥美拉唑和艾司奥美拉唑用于1月以上婴幼儿，兰索拉唑用于1岁以上儿童，泮托拉唑可用于5岁以上儿童，但适应证仅限于小儿胃食管反流病和幽门螺杆菌感染的治疗，需根据体重计算儿童用药剂量。

4.5.4  妊娠期和哺乳期患者  PPI用于妊娠妇女的临床资料有限，应充分评估患者的风险和获益。PPI可少量通过血乳屏障，在哺乳期不建议使用。

表8  PPI在特殊人群中的应用

4.6 其它

国内外多个肿瘤化疗止吐指南共识提及PPI可用于化疗呕吐的防治^[57-59]，但基于目前的证据，不建议在常规化疗中使用PPI进行预防呕吐或可能发生的上消化道症状。若患者并发消化道症状可予短期PPI对症处理，且应尽量给予口服剂型；若继发消化道出血应在专科医生指导下作治疗性用药。