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DOI:10.3760/cma.J.issn.0376-2491.2018.14.007 基金项目：国家重点研发计划(2016YFC0905600)；国家科技支撑计划(2011BAllBl7) 通信作者：王辰，100730中国医学科学院北京协和医学院，Email：cyh.birm@263.net；翟振国，100029北京，中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，Email：zhaizhengu0201 1@126.corn 第一部分 概述 一、前言 肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞症(PTE)、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞等，其中PTE为肺栓塞的最常见类型。引起PTE的血栓主要来源于下肢的深静脉血栓形成(DVT)。PTE和DVT合称为静脉血栓栓塞症(VTE)，两者具有相同易患因素，是VTE在不同部位、不同阶段的两种临床表现形式。血栓栓塞肺动脉后，血栓不溶、机化、肺血管重构致血管狭窄或闭塞，导致肺血管阻力(PVR)增加，肺动脉压力进行性增高，最终可引起有心室肥厚和右心衰竭，称为慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。 近年来，PTE越来越引起国内外医学界的关注，相关学会发布了系列诊断、治疗和预防指南，但这些指南在临床应用过程中尚存在以下问题：(1)国际指南的质量良莠不齐，不同指南的推荐意见之间常常存在不一致性；(2)影像诊断技术和生物学标志物的临床应用，丰富了对PTE诊断和危险分层的认识，但欧美指南的分型标准是否适于国人临床实践尚需进一步验证；(3)国际指南推荐的PTE治疗方案与我国的实际情况可能存在差异，如溶栓药物的方案、直接口服抗凝药物(DOAC)的剂量调节等。 基于此，为更好指导我国医师的临床实践，中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组、中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会基于当前的循证医学证据，在2001年《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)》[1]的基础上，制订了《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》。本指南结合近5年发表的系列指南，系统评价了国内外近年来发表的PTE相关循证医学研究资料，增加了基于国人循证医学研究的数据，将有助于进一步规范我国PFE的诊断、治疗与预防。 二、指南编写方法 证据和推荐意见的评价方法采用GRADE分级[2](表1，2)，由兰州大学循证医学中一心/GRADE中国中心提供方法学支持。指南设计与制订步骤依据2015年《世界卫生组织指南制订手册》[3]，以及2016年中华医学会发布的《制订/修订<临床诊疗指南>的基本方法及程序》[4]。
本指南小组应用临床指南研究与评估系统Ⅱ(AGREE II)[5]对相关性比较高的指南进行评价。通过筛选，最终纳入指南29部。其中，英文指南15部、中文指南14部[6-34]。4名研究人员应用AGREE11对纳入指南独立进行评价，预试验结果显示4名研究人员对评分条目的理解一致性较好。经过正式评价每部指南各领域的具体得分情况，对每部指南是否推荐使用的结果显示，14部(48％)指南被推荐使用，8部(28％)被推荐修订后使用，7部(24％)不推荐使用(表3)。
本指南的报告和撰写参考卫生保健实践指南的报告条目(RIGHT)[35]。 本指南的整体技术路线见图1，推荐意见形成技术路线见图2。
1．指南注册与计划书的撰写：本指南已在国际实践指南注册平台(http://www.guidelines.registry.cn)进行注册(注册号：IPGRP-2015CN008)，读者可联系该注册平台索要指南的计划书。 2．指南使用者与目标人群：本指南供中国内科(呼吸科、心血管科、血液科等)、外科(骨科、普外科、胸外科等)、急诊科、药剂科、影像科及其他与PTE、DVT诊疗和管理相关学科的专业人员使用。指南推荐意见的应用目标人群为中国PTE、DVT和其他VTE患者。 3．指南工作组：本指南成立了多学科专家工作组，包括呼吸科、心血管科、血液科、血管外科、骨科、肿瘤科、影像科、循证医学等。工作组具体分为4个：专家组、证据评价组、秘书组、外审组。 4．利益冲突声明：本指南工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南撰写直接相关的利益冲突。 5．临床问题遴选和确定：通过系统检PTE、DVT和VTE领域已经发表的指南和系统评价，第1轮收集了210个临床问题和20个结局指标，对其进行去重合并后，邀请临床医师对其进一步修改和补充，第2轮形成59个临床问题和10个结局指标。 临床问题按其重要性分为1～7分；结局指标按其重要性分为1～9分，在中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组(41位专家)和全国肺栓塞．肺血管病防治协作组(556家医院的2954名医师)范围内进行问卷调查。基于调查结果，纳入最终本指南需解决的21个临床问题与3个结局指标。 6．证据检索：针对最终纳入的临床问题与结局指标，按照“人群、干预、对照和结局(PICO)”对其进行解构，并根据解构的问题：(1)检索Medline、Embase、Cochrane Library、Epistemonikos、CBM、万方和CNKI数据库，纳入系统评价、Meta分析、网状Meta分析，检索时间为建库至2017年6月30日；(2)检索Uptodate、DynaMed、CBM、万方和CNKI数据库，纳入原始研究(包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列、流行病学调查等)，检索时间为建库至2017年6月30日；(3)检索策略：根据前期筛选的临床问题确定相应的检索策略。具体检索策略详见附录。 7．证据评价：证据评价与分级小组使用评估系统评价的测量工具(AMSTAR)[36]对纳入的系统评价、Meta分析、网状Meta分析进行方法学质量评价，使用Cochrane偏倚风险评价工具(针对随机对照试验)[37]、诊断准确性研究的质量评价工具(QUADAS-2)[38]、文献质量评价量表(NOS)[39]。对相应类型的原始研究进行方法学质量评价；使用GRADE方法对证据体进行评价和推荐意见进行分级。 8．推荐意见形成：专家小组基于证据评价与分级小组提供的PTE、DVT、VTE诊断、治疗和预防疗效和安全性的国内外循证医学证据，经过3轮德尔菲法和2轮面对面专家小组会，对推荐意见达成共识，针对21个临床问题，最终形成68项推荐意见。 本指南推荐内容主要有以下几个方面的更新：(1)首次将欧美指南的格式和表述方法与国人临床实际情况结合起来。(2)提出符合中国医师临床实践的诊断流程：疑诊、确诊、求因、危险分层。(3)重视DVT的探寻在急性PTE诊断和临床处理中的价值。对某些患者，一旦确诊DVT，无论是否有条件进行PTE的确诊，均可以按照PTE进行处理。(4)强调求因在PTE临床处理中的价值。求因不仅是对DVT的探寻，还包括对某些特定人群易栓症的筛在3年左右时间对本指南进行更新。更新方法按照国际指南更新流程进行。 10．传播与实施：指南发布后，指南工作组将主要通过以下方式对指南进行传播和推广：(1)在相关学术期刊发表；同期编写指南精简版及详细解读手册；(2)出版指南相对应的医师版、护士版和基层版，在相关学术会议中进行解读；(3)在国内不同区域、不同学科组织指南推广专场，确保临床医师充分了解并正确应用本指南；(4)通过微信、网络或其他媒体进行推广。 三、流行病学 PTE和DVT密切相关。大部分关于PTE流行病学、危险因素和自然病史的现存数据来自于VTE的研究。 1．发病率：全球范围内PTE和DVT均有很高发病率[40]。美国VTE的发病率约为1.17/1000人年，每年约有35万例VTE发生[41]。在欧盟6个主要国家，症状性VTE发生例数每年>100万，34％患者表现为突发致死性PTE，59％患者直到死亡仍未确诊，只有7％患者在死亡之前明确诊断[42]。随着年龄增加，VTE发病率增加，年龄>40岁者较年轻者风险增高，其风险大约每10年增加1倍[43]。 亚洲国家VTE并不少见，部分国家尸检VTE发生率与西方国家相近[44]。以我国为例，近年来VTE诊断例数迅速增加，绝大部分医院诊断的VTE例数较20年前有10～30倍的增长。来自国内60家大型医院的统计资料显示，住院患者中PTE的比例从1997年的0.26％上升到2008年的1.45％[45]。 2．病死率、复发率和CTEPH发生率：PTE的致死率和致残率都很高。新近国际注册登记研究显示，其7d全因病死率为1.9％～2.9％，30d全因病死率为4.9％～6.6％[46]。随访研究数据提示，VTE全因病死率高峰期发生于初始治疗6个月内，随后呈明显下降趋势[47]。其中PTE患者病死率显著>单纯DVT患者[48-49]。随着国内医师对PTE认识和诊治水平的提高，我国急性PTE住院病死率逐年下降，由1997年的25.1％降至2008年的8.7％[50]。最新的国人PTE注册登记研究初步结果显示：急性PTE住院病死率呈进一步下降趋势。 VTE的复发多在治疗后的6～12个月[51]。近期数据显示，其6个月复发率约4.3％，1年复发率约7.2％，10年复发率约35.4％。其中男性10年累积复发率是女性1.3倍；恶性肿瘤人群复发率最高。国人近期研究发现急性PTE随访过程中1年累积复发率为4.5％(95％C1：2.9％～6.1％)，2年累积复发率为7.3％(95％CI：5.1％～9.5％)，5年累积复发率为13.9％(95％CI：10.6％～17.2％)[52]。 急性PTE后的CTEPH发生率为0.1％～9％，大多数发生于24个月之内[51]。最新的一项荟萃分析纳入了16篇文献，结果显示：CTEPH总体发生率为2.3％，复发性VTE及特发性PTE与CTEPH发生明显相关[53]。国内一项研究对614例急性PTE患者进行随访，结果显示急性PTE后3年CTEPH的累积发病率为1.7％(95％CI：0.7％～2.7％)，且3年后无CTEPH病例发生；下肢静脉曲张、初始发病时肺动脉收缩压升高、随访期间残余血栓可能与CTEPH发生相关[54]。 四、危险因素 任何可以导致静脉血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态的因素(Virchow三要素)均为VTE的危险因素[55]，包括遗传性和获得性2类。 1．遗传性因素：由遗传变异引起，常以反复发生的动、静脉血栓形成为主要临床表现。<50岁的患者如无明显诱因反复发生VTE或呈家族性发病倾向，需警惕易栓症的存在[56]。 2．获得性因素：获得性危险因素是指后天获得的易发生VTE的多种病理生理异常，多为暂时性或可逆性的。如手术，创伤，急性内科疾病(如心力衰竭、呼吸衰竭、感染等)[57]，某些慢性疾病(如抗磷脂综合征、肾病综合征、炎性肠病、骨髓增殖性疾病等)[58]；恶性肿瘤是VTE重要的风险因素，但不同类型肿瘤的VTE风险不同，胰腺、颅脑、肺、卵巢及血液系统恶性肿瘤被认为具有最高的VTE风险[59]，恶性肿瘤活动期VTE风险增加[60]。 VTE与某些动脉性疾病，特别是动脉粥样硬化有共同的危险因素，如吸烟、肥胖、高胆固醇血症、高血压病和糖尿病等。心肌梗死和心力衰竭也能够增加VTE的风险[61]。获得性危险因素可以单独致病，也可同时存在，协同作用。年龄是独立的危险因素，随着年龄的增长，VTE的发病率逐渐增高[62]。 部分VTE患者经较完备的检测手段也不能明确危险因素，称为特发性VTE。部分特发性VTE患者存在隐匿性恶性肿瘤，应注意筛查和随访[63]。 五、病理与病理生理 PTE栓子可以来源于下腔静脉路径、上腔静脉路径或右心腔，其中大部分来源于下肢深静脉。多数情况下PTE继发于DVT，约70％的PTE患者可在下肢发现DVT；而在近端DVT患者中，通常有50％的患者存在症状性或无症状PTE。随着颈内静脉、锁骨下静脉置管和静脉内化疗的增多，来源于上腔静脉路径的血栓亦较前有增多趋势[64]；右心腔来源的血栓所占比例较小。PTE血栓栓塞可以是单一部位的，也可以是多部位的。病理检查发现多部位或双侧性的血栓栓塞更为常见。影像学发现栓塞更易发生于右侧和下肺叶。PTE发生后，栓塞局部可能继发血栓形成，参与发病过程。 1．PVR增加和心功能不全：栓子阻塞肺动脉及其分支达一定程度(30％～50％)后，因机械阻塞作用，加之神经体液因素(血栓素A2和5-羟色胺的释放)和低氧所引起的肺动脉收缩，导致PVR增加，动脉顺应性成比例下降[65]。PVR的突然增加导致了右心室后负荷增加，肺动脉压力升高[66-67]。右心扩大致室间隔左移，使左心室功能受损，因此，左心室在舒张早期发生充盈受阻，导致心输出量的降低，进而可引起体循环低血压和血流动力学不稳定[68-69]。心输出量下降，主动脉内低血压和右心室压升高，使冠状动脉灌注压下降，特别是右心室内膜下心肌处于低灌注状态[70]。 2．呼吸功能不全：PTE的呼吸功能不全主要为血流动力学障碍的结果[71]。心输出量降低导致混合静脉血氧饱和度下降。PTE导致血管阻塞、栓塞部位肺血流减少，肺泡死腔量增大；肺内血流重新分布，而未阻塞血管灌注增加，通气血流比例失调而致低氧血症。部分患者(约1/3)因右心房压力增加，而出现卵圆孔再开放，产生右向左分流，可能导致严重的低氧血症(同时增加矛盾性栓塞和猝死的风险)。远端小栓子可能造成局部的出血性肺不张，引起局部肺泡出血，表现为咯血，并可伴发胸膜炎和胸腔积液，从而对气体交换产生影响。由于肺组织同时接受肺动脉、支气管动脉和肺泡内气体三重氧供，故肺动脉阻塞时较少出现肺梗死。如存在基础心肺疾病或病情严重影响到肺组织的多重氧供，则可能导致肺梗死。 3．CTEPH：部分急性PTE经治疗后血栓不能完全溶解，血栓机化，肺动脉内膜发生慢性炎症并增厚，发展为慢性PTE；此外，DVT多次脱落反复栓塞肺动脉亦为慢性PTE形成的一个主要原因，肺动脉血栓机化同时伴随不同程度血管重构、原位血栓形成，导致管腔狭窄或闭塞，PVR和肺动脉压力逐步升高，形成肺动脉高压，称之为CTEPH；多种影响因素如低氧血症、血管活性物质(包括内源性血管收缩因子和炎性细胞因子)释放可加重这一过程，右心后负荷进一步加重，最终可致右心衰竭[72-73]。
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