 马钱子又名番木鳖，始载于《本草纲目·卷十八》，是马钱科植物马钱(Strychnou nux-vomica L)的干燥成熟种子，味苦,性寒，归肝，脾经，具有通络止痛、散结消肿之功效，历代对马钱子毒性的认识经历了从“无毒”到“有毒”再到“大毒”的过程。在中医药临床上用于风湿顽痹，麻木瘫痪，跌打损伤，痈疽肿痛，小儿麻痹后遗症，类风湿性关节炎等疾病。总生物碱是马钱子中最主要的有效部位，目前的研究表明：马钱子总生物碱中至少有16种生物碱成分,主要成分是士的宁和马钱子碱，两者既是药效成分，又是主要毒性成分。由于其剧毒特性，临床上也出现了各种用药中毒报告。本文对马钱子中毒，及中毒的解救与防治的文献进行查阅分析，为更好地认识马钱子毒性及临床更安全用药提供帮助。 1 中毒症状、机制及临床病例 1.1 症状 马钱子中毒的潜伏期一般为30min-lh,中毒严重程度与服药剂量，药物炮制的优劣，服药到就诊的时间，患者的年龄、病史等个体差异因素有关。中毒早期可有头痛，头晕，舌麻，口唇发紧，全身肌肉轻微抽搐，精神轻度失常（好奇，醉酒感，恐惧感）；中毒严重时可见全身肌肉强直性痉挛，由于颈部和腿强直而成角弓反张，嚼肌痉挛而致牙关紧闭，面肌痉挛而呈苦笑状，双目凝视，渐至呼吸肌痉挛、发绀、瞳孔散大、脉搏加快。中毒者受外界声、光、风等刺激，立即引起再度强直性痉挛，每次可持续几分钟。如连续几次发作，最终可因呼吸麻痹而死亡，神志始终清楚 。 马钱子是主要作用于中枢神经系统的药物，又称神经性机能药。它首先兴奋脊髓的反射机能，其次提高延髓的呼吸中枢和血管运动中枢的兴奋性，并有增强大脑皮层感觉中枢的功能。治疗量的马钱子，能提高大脑皮层兴奋过程和抑制过程。中毒量则可使大脑皮层发生各种时相状态（均等相、反常相、抑制相），并且发生超限性抑制，致使脊髓反射性兴奋显著亢进，引起特殊的强直性痉挛，甚至因呼吸肌强直痉挛而窒息死亡。据有关报道证实，马钱子中的士的宁，能阻止胆碱脂酶对乙酰胆碱的破坏活动，而中枢神经系统内的刺激传导物质，有可能是乙酰胆碱。士的宁的兴奋作用，则可能是由于大量保存于组织内的乙酰胆碱而起作用。另有文献报道，由于士的宁对脊髓有高度选择性兴奋作用，正常脊髓前角中间神经元释放甘氨酸，对运动神经元交互抑制，保证运动协调。士的宁阻断抑制性递质甘氨酸对神经元的抑制作用，使兴奋在脊髓内广泛传播，引起脊髓运动反射性亢进，发生强直性痉挛；对延脑呼吸及血管运动中枢有兴奋作用，剂量过大则产生抑制；对大脑皮层感觉中枢（视、听、嗅觉）有兴奋作用，提高其敏感性；对迷走神经中枢也有兴奋作用，常因呼吸中枢麻痹及呼吸肌痉挛而窒息死亡 。 汪德芬等 接诊了一名因偏头痛服用马钱子中毒的患者，于入院前lh煎服含有马钱子5g的中药l剂，服药后约10min即感口唇麻木，恶心欲吐，继而四肢麻木，不能自主活动，自觉胸闷、气短、呼吸困难、舌强、言语赛涩，继之四肢抽痛，惊厥2次，被旁人急送医院抢救。查体：T37℃,P86次/min,R30次/min,BP19/14 kPa,意识清楚，颜面肌肉痉挛，牙关紧闭，苦笑面容，言语困难，但能点头示意；两手握固，四肢、腰肌痉挛，轻度角弓反张。双侧瞳孔等大等圆，约4mm,对光反射存在，口唇发绀；两肺呼吸音略粗，未闻及干湿嗳音；心率86次/min, 律齐，未闻及病理性杂音；腹平软，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常，神经系统检查病理征未引出；实验室检查：血常规：WBC10.7x109/L,N0.85,L0.13,M0.02,尿常规示(-)。诊断：急性马钱子中毒。王敬祖运用针刺治疗马钱子中毒引起的双侧面神经麻痹患者12例，典型病例：患者由于风湿病服用马钱子散l包(约含马钱子0.3g),连续服用1周后，全身肌肉疼痛，抽搐，口吐白沫，持续lh。经肌内注射苯巴比妥O.lg,并饮白开水l碗后，上述症状逐渐缓解。随后自觉整个面部麻木，僵直，舌强，口张不大，流涎水，双眼不能闭合，不能皱眉，额纹消失。检查：无阳性体征，颈部、颅脑CT正常，实验室检查正常。诊断为马钱子蓄积性中毒引起双侧面神经麻痹。用上法治疗3次后，症状稍有减轻；7次后症状明显减轻；1个疗程后症状基本消失，笑时面部呆滞；2个疗程后完全恢复，笑时面部表情恢复正常。 马钱子对肾脏可能有两方面的作用。首先，马钱子兴奋延髓呼吸中枢及血管运动中枢，使血管平滑肌张力增高，小动脉收缩，血压上升，肾小管上皮细胞可因缺血、缺氧而坏死。其次，生品过量服用也可直接损害肾脏，致近曲小管功能障碍，使肾缺血加剧，尿量减少。韩进军 接诊一名因双下肢疼痛而服用马钱子中毒的患者，中毒时口舌糜烂、四肢阵发性抽搐，尿量明显减少，颜面及下肢浮肿，继而昏睡。随即就诊，经查所剩l剂中药内含马钱子4枚，重约6.5g,余皆为常用中药。既往有高血压及风湿性关节炎病史5年余。入院体检：BP24/12.3kPa,颈项强直，口腔上颌及两侧多发性溃疡，两肺呼吸音粗糙，可闻及哮鸣音；肾区叩击痛（＋），轻微刺激即出现全身肌肉强直性收缩。实验室检查：血常规：Hb100g/L,RBC3.0x1012/L, WBC6.9x109/L;尿常规：蛋白(++)，ESR,90mm/h;血尿素氮44.58mmol/L,肌酐894.9mmol/L,电解质：K+5.5mmol/L,Na+132.7mmol/L,Cl-91.5mmol/L,Ca2+0.64mmol/L。诊断：马钱子中毒致急性肾功能衰竭。 李某因患类风湿性关节炎服用以马钱子15g,加麻黄、羌活、独活、威灵仙、伸筋草、五加皮、桑寄生、当归共九味，自制蜜丸15粒，每丸重10g,日服一次，每服一粒。1个月后又将马钱子增加到30g,方中其它药量不变，制成蜜丸15粒，每丸重12g。服新配药丸一日后，出现四肢抽搐、气短、呼吸困难等症状，入院检查：丙氨酸转氨酶271U/L, 天冬氨酸转氨酶110U/L。医院诊断为马钱子中毒，类风湿性关节炎。中医辨证属：①痉证（药毒内陷）；②顽痹。予以抗惊厥治疗，约3h病情缓解，抽搐次数减少，5h后，抽搐完全停止。2d日后复查肝功，丙氨酸转氨酶230U/L, 天冬氨酸转氨酶61U/L, 总胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酰氨基转肤酶等化验指标均正常。血清免疫学检测，各型肝炎病毒检测指标均为阴性。患者无肝病史，近期未服 用过其他药物。3周后复查：丙氨酸转氨酶21U/L,天冬氨酸转氨酶32U/L。恢复正常。 吴贤仁等收治了一名女性患者，误服马钱子30g后半小时出现中毒症状。随即送往医院体检：急病容，被动体位，表情极为痛苦；双瞳孔0.3mm,光反射存在，颈稍抵抗，血压26/12kPa,呼吸24次/min,双肺呼吸音清，无啰音，心律整心率90次/min,腹肌稍紧，肝脾不大，无压痛反跳痛，肠鸣音正常，四肌呈强直抽搐状态。经过洗胃等抢救措施，2d后复诊发现肝功能及心肌损害严重，给予护肝，利尿，营养心肌，对症支持治疗，生命体征稳定，身体状况迅速恢复，复查肝功能及心肌酶正常，10d后痊愈出院。 中毒性肾损害及中毒性肝损害主要见于临床报告，表现为转氨酶升高、蛋白尿、血尿素氮及肌酐升高等。另外临床亦报道马钱子中毒引起耳聋耳鸣，急性细胞性白血病，精神障碍等。 2 中毒解救 马钱子中毒多为急性中毒，首先应将患者安置于安静避光的房间，以减少外界刺激，惊厥者立即静脉注射戊巴比妥钠。一般使用量为成人0.3-0.5g/次，儿童每次5-7mg/kg,后改为苯巴比妥钠肌肉注射，每次0.1g,每8h1次；洗胃导泻，用0.1%高猛酸钾或生理盐水10000mL反复洗胃，随后灌入50%硫酸镁40-50mL导泻，以加速肠道残留毒物排泄；静脉输液：每日输液量达3000-4000mL,5%葡萄糖和生理盐水各占一半，老年人、儿童用量酌情而定；利尿：静推速尿，每次40-80mg,保持每小时尿量在250mL以上，但应注意监测水电解质以防失衡，老年儿童酌减。呼吸麻痹者及时气管插管、人工机械呼吸。另外要预防水电解质平衡紊乱、注意预防因剧烈惊挛引起骨折的可能。 另外，在大量输入葡萄糖和生理盐水时，常大量服用甘草绿豆汤或甘草生姜汤来解毒。如李某因半身不遂服用马钱子急性中毒，入院后，即用50%葡萄糖＋生理盐水500mL, 维生素C200mg,静脉输入，并以绿豆100g,甘草50g,煎水，缓慢饮服，6h后症状缓解，次日症状消失，3日后恢复;王乐升接诊一名误服马钱子中毒的患者，口服生绿豆，甘草汤，静脉给予10%葡萄糖500mL、5%糖盐500mL,分别加入维生素C3g、维生素B6100mg, 静脉滴注，患者于4h后，症状减轻，8h后痊愈出院。某患原发性高血压，动脉硬化的患者因服用马钱子中毒，医嘱以生甘草120g、鲜生姜30g,加水500mL,取汁250mL, 1剂2煎，不分昼夜，一日内连进4剂，频频送服。40min喝完2煎 500mL时，症状始缓，次日恢复如常。 甘草在本草中称“国老”，唐代药王孙思邈曾曰：＂甘草解百药毒，如汤沃雪”甘草解毒成分主要是甘草酸、甘草次酸、甘草甜素、甘草昔元、异甘草昔元以及还原糖胶质和矿物质等。甘草解毒主要包括解毒增效，缓和药性，矫正药物异味，抗癌增效等作用。马钱子中主要含有士的宁、马钱子碱、异上的宁等多种生物碱，其中士的宁和马钱子碱既是主要的有效成分，又是有毒成分，而士的宁相对含量较高、毒性也相对较大。近代药理研究也表明，甘草可以降低马钱子的毒性。采用高效液相色谱方法对生马钱子、砂烫马钱子及马钱子与甘草配伍的样品进行了研究，结 果表明：马钱子与甘草配伍后，其中士的宁及马钱子碱的含量与生品相比均具有不同程度的下降，士的宁与生品相比下降31.6%,马钱子碱的溶出率下降16.5%,而且两种成分的下降程度甚至超过了砂烫马钱子。甘草对马钱子减毒机制，有研究表明：可能是两者在加热过程中，甘草与马钱子的碍性成分发生沉淀反应而减毒。另有报道甘草甜素吸附毒物以解毒，其解毒作用与吸附率成正比。如士的宁、水合氯醒、阿托品均为被吸附而解毒；甘草甜素及水解后生成的葡萄糖睦酸具有保肝解毒和诱导药酶加工处理毒物之功能。葡萄糖陛酸经脱水后可与体内一些含有轻基或狻基的有毒物质如醇、酸等结合变成无毒的化合物由尿排出体外而起到保肝解毒作用。 3 中毒预防 马钱子中毒后及时救治固然重要，而采取适当措施，防患于未然，阻止中毒的发生尤为重要。 生马钱子有剧毒，不宜生用，应使用安全范围较大的炮制品。蔡宝昌等对马钱子生品及其他不同炮制品的总生物碱含量及毒性变化进行了研究，结果表明，经过砂烫，油炸等方法炮制后，总生物碱含 量下降甚微，而LD50和生品比较下降了48.5%-52.2%。士的宁和马钱子碱是马钱子的主要毒性成分，实验表明：经炮制后，士的宁和马钱子碱的结构发生改变而转化成其他生物碱，既能转化成氮氧化物，也能转化成其异构体，但主要转化物位氮氧化物。马骋等对士的宁和马钱子碱及氮氧化物的毒性进行了研究，表明，士的宁氮氧化物和马钱子氮氧化物的毒性仅为士的宁和马钱子碱的约1/10或1/15。因此适当的炮制可以大大降低毒性。 药物的相互作用可影响其药效和毒性，如果配伍不当，会使药物的毒性增强。避免与下列药物一起使用，因其能增强士的宁的毒副反应：酒、汉防己、罄粟壳、麝香，元胡和硝酸一叶碱等。而与甘草、赤芍配伍可降低毒性，甘草的解毒机制在中毒解救中已阐述，赤 芍也能降低马钱子毒性，李晓丽等采用CS-930薄层扫描测定法，测定了马钱子单煎剂，马钱子－赤芍(1:3) 配伍的煎剂中主要毒性成分士的宁和马钱子碱的含量。结果表明：混合煎剂中的士的宁和马钱子碱含量比马钱子单煎剂分别降低了69.7%和40.8%, 毒性降低而保持或增加了其原有的止痛疗效，其原因可能与二者在共煎时产生的某种化学反应有关。 马钱子治疗量和中毒量接近，应炮制后入丸，散剂。实际应用时因人而异，从小剂量开始服用，很据病情逐渐增加剂量。一般以服药后感觉瘫痪肢体肌力增加，或麻木、失语改善，精神转佳，而无舌麻、口唇发紧、抽搐等为最佳剂量，通常用量在0.3-0.6g。病情重、体质好，每日早晚各服1次；病情轻、体质差，每日只服1次。马钱子的最主要成分为士的宁，它是主要的毒性成分。根据调查和实验结果，认为控制马钱子中成药士的宁的量，是避免引起中毒的关键。含马钱子中成药每日服用剂量中士的宁的含量应控制在6mg左右。陈新谦等认为，士的宁的口服常用量为每次1-3mg,3次/d。 不同产地的马钱子，其士的宁和马钱子碱的含量也不尽相同，因此，临床应用时要特别注意产地差异，减少中毒的可能性；注意个体差异，特别是老年人、婴幼儿、身患肝或肾脏疾病等体弱者，谨慎用药。 4 展 望 马钱子的剧毒特性限制了其临床应用，随着对马钱子的研究不断深人，对其毒性成分、中毒机制的明确，为临床安全用药提供依据。从文献报道来看，及时、正确的预防和治疗措施可以避免中毒死亡的发生。在解救和预防过程中，充分运用中药配伍中的相畏相杀理论，进一步发掘具有抑制或减轻马钱子毒性的中药，是防治马钱子中毒的重要方法。目前，马钱子及其各类炮制品、制剂的质量主要通过士的宁的含量来评价。故要保证马钱子的临床疗效和安全性，必须有效的监控士的宁在人体内的代谢情况。但是，目前关于士的宁血药浓度检测和体内蓄积情况的研究报道甚少，因此，要加强这方面的研究。 |
