【摘要】　背景　盐酸地芬尼多是用于治疗各种原因所致眩晕的非处方药物。近年来因过量服用盐酸地芬尼多急性中毒的个案时有报道，但至今尚无基于急性中毒患者血药浓度的临床特征报道。目的　通过总结9 例因过量服用盐酸地芬尼多中毒患者的临床特征及诊疗结果，分析血药浓度检测在因过量服用盐酸地芬尼多急性中毒患者诊治过程中的价值。方法　本文回顾性分析了2019年6月-2020年5月因过量服用盐酸地芬尼多急性中毒就诊于北京大学第三医院急诊科的9例患者的临床表现、血药浓度、治疗经过及预后。结果　9例盐酸地芬尼多急性中毒患者中女7例，男2例；平均年龄（20.7±1.9）岁；平均服药剂量（2700±1478）mg；中位服药至就诊间隔时间为3.5（6.5）h；血药浓度为3.15（26.27）mg/L。2例盐酸地芬尼多最高血药浓度≥35mg/L的患者出现昏迷〔格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分为3 分〕、抽搐、呼吸衰竭、持续性低血压及心脏骤停的严重中毒表现，其中1例死亡。4例最高血药浓度≤ 2.5mg/L的患者中毒表现相对较轻，主要为头晕、恶心呕吐、肢体乏力、肢体震颤等症状。首次血液灌流治疗前后动态监测盐酸地芬尼多血药浓度下降（47.51±22.16）%。出院时8例存活，存活率为88.9%，平均住院天数为（4.7±3.3）d。结论　在盐酸地芬尼多中毒患者的诊治中，服药剂量与最高血药浓度的关系不明确，监测血药浓度可能有利于对疾病严重程度及预后的评估。当患者出现昏迷、持续性低血压和呼吸衰竭时要警惕心脏骤停的风险，血液灌流可有效降低盐酸地芬尼多血药浓度。

盐酸地芬尼多又称眩晕停，为非吩噻嗪类药物，最早于1967年在美国作为止吐药物用于临床^[1]，随后逐渐在拉丁美洲及亚洲广泛使用，主要用于治疗美尼尔病、前庭神经元炎、迷路炎、晕动症等内耳功能紊乱导致的眩晕、恶心、呕吐^[2]，同时可用于治疗术后麻醉药物引起的恶心、呕吐反应^[3]。该药具有减少前庭神经刺激、抑制呕吐中枢、改善眼球震颤、调节椎基底动脉血流等作用^[4]。盐酸地芬尼多是微酸、无特殊气味的白色晶体粉末，易溶于甲醇，可溶于乙醇及温水，最常见的摄取途径是口服，在肠道内可被快速吸收，t1/2为3~4h^[5]，达峰时间为1.5~2.5h^[6]，经肝脏代谢，由肾脏排出。盐酸地芬尼多为非处方药物，较易获得，且单一包装内药物总剂量较大，近年来服用此药自伤或自杀从而中毒的病例逐年增加，临床病例及尸检报告显示，大剂量盐酸地芬尼多摄入可能有致命后果^[7-8]。但到目前为止，关于盐酸地芬尼多急性中毒或致死相应血药浓度的报道鲜见。本文将回顾性分析北京大学第三医院收治的9例因过量服用盐酸地芬尼多急性中毒病例，深入探讨盐酸地芬尼多急性中毒的临床表现、治疗措施及预后，为临床医师救治此类患者提供参考。

1　对象和方法

1.1　研究对象

选取2019年6月—2020年5月北京大学第三医院急诊科收治的盐酸地芬尼多急性中毒患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥16岁；（2）有明确服用超出正常剂量的盐酸地芬尼多药物史或盐酸地芬尼多血药浓度过量；（3）有相应盐酸地芬尼多中毒的临床症状。排除标准：（1）存在意识障碍、抽搐、行为异常、呼吸困难、低血压等相似临床表现，但盐酸地芬尼多血药浓度检测阴性；（2）疑有盐酸地芬尼多药物过量服用史，但其血药浓度检测阴性。

1.2　资料收集

利用北京大学第三医院电子病历系统收集患者的资料，包括性别、年龄、既往史、临床表现，收集生命体征、入院时及血液净化治疗前后的血药浓度、血常规、心肌酶、肝肾功能、电解质水平、血气分析等实验室指标以及颅脑CT、心电图等检查结果，收集主要治疗方法包括洗胃、心肺复苏、器官功能支持、血液灌流、血液滤过等，采集患者住院时间及出院时存活率。采用格拉斯哥昏迷量表（GCS）评估患者入院时、入院后24h及出院时意识状态。采用格拉斯哥-匹兹堡脑功能表现分级（CPC）评估心脏骤停患者出院时神经功能预后情况。

1.3　统计学方法

采用SPSS23.0统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料以（±s）表示，非正态分布的计量资料以M（QR）表示；计数资料以频数和百分数表示。

2　结果

2.1　患者基本资料

共纳入9例盐酸地芬尼多急性中毒患者，编号为1~9号（下列各表中序号与患者对应关系前后一致），其中男2例，女7例；年龄17~23岁，平均年龄（20.7±1.9）岁；3例有焦虑、抑郁或双相情感障碍精神疾病病史，见表1。所有患者既往无心、肺、肝、肾、神经系统等器质性疾病。

2.2　临床特征

9例患者均为自行服药而非误服，其中2例服药剂量不详，1例服用多种药物（碳酸锂、盐酸地芬尼多及奥沙西泮）且均超出治疗剂量（其中盐酸地芬尼多250mg），其余6例服用盐酸地芬尼多剂量为2500~5000mg，平均剂量为（2700±1478）mg。服药至就诊间隔时间为1~20h，中位间隔时间为3.5（6.5）h。建议所有患者初诊时完善血药浓度，其中1例拒绝。检测所得最高血药浓度范围为0.9~56.5mg/L，中位血药浓度为3.15（26.27）mg/L，见表2。

9例患者主要临床表现包括意识障碍〔6例（66.6%）〕、精神行为异常〔5例（55.6%）〕、心脏骤停或恶性心律失常〔3例（33.3%）〕、抽搐〔3例（33.3%）〕、头晕〔3例（33.3%）〕、恶心呕吐〔3例（33.3%）〕、肢体乏力〔3例（33.3%）〕、肢体震颤〔2例（22.2%）〕、幻觉〔1例（11.1%）〕等，见表1。

9例患者中2例（2号、3号）患者出现心脏骤停，3号患者曾出现室性逸搏心律继而心脏骤停，2号患者为外院心脏骤停，恶性心律失常类型不明；该2例患者均通过心肺复苏恢复自主循环，但当时均存在意识障碍，3号患者颅脑CT示弥漫性脑水肿，2号患者颅脑CT未见明显异常；该2例患者均有呼吸衰竭，气管插管接有创呼吸机辅助通气；该2例患者均有持续性低血压，需持续应用血管活性药物维持血压；同时伴有多脏器功能受损，包括白细胞计数轻度升高、血小板计数降低（3号患者血小板计数最低时为34×10⁹/L），心肌损伤标志物肌钙蛋白I（TnI）水平升高7~90倍、凝血功能障碍〔凝血酶原时间（PT）延长2~4s、凝血酶原活动度（PTA）降低20%，D-二聚体水平升高14~40倍，纤维蛋白降解产物（FDP）升高30倍〕、肝功能异常〔谷氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高2~3倍、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高3~6倍、总胆红素（TBiL）水平升高1~2倍〕、肌酸肌酶（CK）水平明显升高（大于参考上限40倍）；该2例患者肾功能大致正常。有1例（8号）患者出现室性心动过速伴低血压、意识障碍，给予电除颤治疗后好转，辅助检查未提示明显肝功能、凝血功能、CK等异常。其余6例（1号、4号、5号、6号、7号、9号）患者均未发生心脏骤停或恶性心律失常，仅7号患者出现CK水平升高90倍，考虑与肢体震颤相关，余未见明显心脏、呼吸、肝脏、肾脏、凝血功能等异常。

2.3　治疗措施

2.3.1　洗胃治疗

根据服药剂量及服药至就诊间隔时间，对7例（1号、2号、3号、4号、5号、6号、8号）患者进行洗胃治疗，中位服药至就诊时间为2.0（4.0）h。另外2例（7号、9号）患者未进行洗胃治疗，其中7号患者就诊时间为服药后20h，间隔时间较长，未予洗胃；9号患者就诊时间为服药后8.5h，拒绝洗胃。

2.3.2　血液净化治疗

7例（1号、2号、3号、4号、6号、7号、8号）患者行血液灌流治疗，服药至就诊间隔时间为1~20h，中位间隔时间为2.0（8.5）h，血液灌流滤器型号为HA330，每次血液灌流时间为2.0~2.5h；其中3号患者合并横纹肌溶解，曾联合应用血液滤过治疗1次。5号患者合并锂中毒，曾进行血液透析治疗2次，血液灌流联合血液滤过治疗2次，因其合并多种药物中毒，并应用多种血液净化治疗，情况特殊予以排除；9号患者拒绝检查血药浓度，并拒绝行血液灌流治疗，予以排除。该7例患者首次血液灌流后复查盐酸地芬尼多血药浓度较前明显下降，平均下降（47.51±22.16）%，见表3。

2.4　预后

9例患者经治疗后8例存活，出院时存活率为88.9%，8例患者出院时GCS评分均为15分。9例患者中2例出现心脏骤停，1例（3号）死亡（住院天数184d），CPC为5级；另1例（2号）CPC为1级（住院天数30d），仅遗留记忆力减退、声嘶、双手震颤，经康复锻炼有所好转。其余7例患者住院天数为1~11d，平均住院天数为（4.7±3.3）d，见表4。

3　讨论

盐酸地芬尼多作为抗眩晕药物，因其药效确切且不良反应较少，广泛应用于临床，但大剂量服用会造成急性中毒。研究报道盐酸地芬尼多具有抗组胺H1受体、抗胆碱能和奎尼丁样作用^[9-11]，过量服用，抗组胺H1受体拮抗作用增强，可表现为中枢神经系统症状，包括嗜睡、镇静等精神改变；抗胆碱能作用表现为口干、瞳孔散大、心率增快、低血压等，以及肌张力改变、肢体震颤等反应^[12]；奎尼丁样作用可引起心肌坏死及不同程度的心律失常，严重时出现心室颤动、室性逸搏、心室停搏等恶性心律失常，严重的患者可出现呼吸循环衰竭而导致死亡。近年来关于盐酸地芬尼多中毒的病例报道时有发生，国内报道多于国外，主要为儿童误服及成人自杀中毒的个案或尸检报道^[7.13-15]，而本研究为因大剂量服用盐酸地芬尼多急性中毒病例系列报道，并首次动态监测报道了盐酸地芬尼多急性中毒病例的血药浓度。

国内曾有关于抢救盐酸地芬尼多中毒的病例报道^[14,16-18]，均描述服药剂量，遗憾的是未报道或检测其血药浓度，给病情严重程度判断或诊治决策带来困难。2005年以后血药浓度检测方法逐渐开展^[19]，常为尸检报道^[7,16-18]。有研究通过回顾盐酸地芬尼多中毒致死患者尸检的血药浓度发现，盐酸地芬尼多在心脏血液中的血药浓度为2.7~45.0mg/L，平均（17.11±14.74）mg/L^[7]，远超治疗剂量血药浓度上限（<0.5mg/L）。但由于数据主要来源于尸检研究，并不能真正等同于患者严重中毒及死亡前的外周血血药浓度。本文是首次报道和描述了临床应用盐酸地芬尼多血药浓度的病例系列研究，结果发现盐酸地芬尼多血药浓度≥35mg/L的2例（2号、3号）患者均出现昏迷、呼吸衰竭、持续性低血压和心脏骤停，住院时间长达30d和184d，其中1例患者死亡。盐酸地芬尼多血药浓度≥3.8mg/L的4例（1号、2号、3号、8号）患者均出现昏迷，GCS评分为3分，其中3例患者伴有抽搐，1例患者伴有室性心动过速和低血压。而在血药浓度≤2.5mg/L的患者中，中毒表现相对较轻，主要为头晕、恶心呕吐、肢体乏力、肢体震颤等症状。提示血药浓度与临床表现、病情严重程度关系一致，血药浓度越高病情越重，检测血药浓度有助于病情和预后的评估。此外还发现患者服药剂量与检测所得最高血药浓度并不总是呈正比，例如1号患者与6号患者均为服药后2h至医院就诊，分别口服盐酸地芬尼多2400mg、3000mg，但最高血药浓度检测分别为5.1mg/L、1.0mg/L，1号患者出现明显意识障碍，就诊时为昏迷状态，而6号患者初始无症状，后来仅表现出头晕、精神行为异常等不适，提示相比服药剂量，血药浓度对评估疾病严重程度有更可靠的参考价值。

报道中4例（1号、2号、3号、8号）患者入院时昏迷，GCS评分为3分，经治疗其中3例患者GCS评分为15分，病情好转出院；余1例（3号）患者经历心脏骤停后，GCS评分无改善，CPC为5级，最终死亡。提示通过积极治疗，大多数中枢神经系统功能症状可逆，但若出现心脏骤停后脑损伤所致意识障碍有可能难以恢复。心脏骤停是全身组织和器官供血供氧的骤然停止，严重威胁生命，即使经抢救恢复自主循环，缺血再灌注损伤等病理生理机制也会导致心脏骤停后综合征，严重影响预后。如何避免严重中毒患者发展为心脏骤停是治疗的关键点之一。本报道有2例（2号、3号）患者因盐酸地芬尼多急性中毒引发心脏骤停。此前国内也有少量相关个案报道，地芬尼多急性中毒后引发心律失常表现为室性心动过速、室性逸搏和反复心室颤动^[13-14]，其中商卓等^[13]报道的1例青年女性盐酸地芬尼多中毒患者发生心脏骤停前，表现为昏迷、持续性低血压和呼吸衰竭，与本文报道的发生心脏骤停后死亡的3号患者表现一致。提示出现昏迷、持续性低血压和呼吸衰竭发展为心脏骤停的可能性明显增加，临床需要警惕这些表现，并予以积极干预。体外膜肺氧合（ECMO）技术为缺氧的组织器官提供充足的血液和氧气，从而减轻组织器官损伤，改善并促进心、肺、脑等重要脏器功能的恢复。对严重中毒患者或造成心脏骤停患者及时给予干预治疗，可能有利于挽救严重中毒患者生命，国外已有其他药物所致严重中毒ECMO救治成功的经验^[20-22]，值得借鉴和进一步研究。

至今为止，盐酸地芬尼多无特效解毒剂，口服盐酸地芬尼多中毒治疗需尽早实施洗胃导泻，阻止和减少胃肠道吸收入血。应用一次性洗胃装置可能缩短准备时间，缩短洗胃总时间，从而尽快减少药物经上消化道吸收入血^[23]。已入血药物，需要尽快采取措施予以清除，减少其毒理作用，降低药物对全身多脏器的损害，改善预后。除大量补液利尿及碱化尿液治疗外，同时采用血液灌流、血液透析或血液滤过等血液净化可能是重要的治疗措施。我国曾有应用血液透析治疗成功的个案报道^[24]，近年来也有利用血液灌流或血液滤过治疗清除盐酸地芬尼多的报道^[8,13]，本文是首次对血液净化治疗过程中血药浓度变化规律进行报道的研究。对9例患者中的8例进行血液灌流治疗，由于其中1例应用多种血液净化方式予以排除，通过对7例患者分析发现首次血液灌流前后的血药浓度有较为明显的下降趋势。血液透析、血液滤过也有成功治疗盐酸地芬尼多中毒的个案报道，但治疗效果需要更多病例研究予以证实。

总之，检测血药浓度变化有助于评估盐酸地芬尼多急性中毒患者的病情严重程度和预后。目前无盐酸地芬尼多中毒和致死血药浓度的诊断标准，本报道所提供的数据可作为一定参考。盐酸地芬尼多急性中毒患者的临床表现多样，并不特异，遇到无基础疾病，突发意识障碍、精神行为异常、抽搐等表现的患者需警惕盐酸地芬尼多药物中毒的可能，当患者出现昏迷、持续性低血压和呼吸衰竭时，要特别警惕进一步发生恶性心律失常、甚至心脏骤停的风险，应及早给予积极干预。血液净化治疗中血液灌流可较为有效地减低血药浓度，其他血液净化方式需要更多研究评估其疗效。

作者贡献：葛洪霞、马青变、郭治国进行文章的构思，负责文章的质量控制及审校；赵鸿、安玉平进行病例资料收集和整理；赵鸿、葛洪霞进行文献检索；赵鸿、郭治国进行结果的分析与解释；赵鸿撰写论文；郭治国进行论文的修订；马青变、郭治国对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

参考文献（略）

文章来自：赵鸿,葛洪霞,马青变,等.盐酸地芬尼多急性中毒的临床特征研究[J].中国全科医学,2021,24（23）:2940-2944,2949.  DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.543