眩晕是指患者感知空间三维关系和平衡发生了一定障碍，进而随着环境变化出现一系列运动幻觉，如旋转、晃动和摇摆不定等，常伴有眩晕、恶心、呕吐，出汗等症状，发病率极高^[1]。在现实生活中，人们常会被其困扰，有时候甚至会严重影响到日常生活和工作。很多人出行会出现晕车、晕船和晕机等情况，尤其对于需在易诱发晕动病的颠簸、振摇、旋转等特殊环境下执行战训任务的军队指战员，预防眩晕的意义尤其重要。

药物抗眩晕病历史悠久，治疗的药物种类繁多，主要包括以下几类:抗胆碱药(东莨菪碱、盐酸苯环壬酯、阿托品、苯海索等)、抗组胺药(苯海拉明、茶苯海明、异丙嗪等)、钙拮抗药(氟桂利嗪、脑益嗪等)、胃肠促动药(甲氧氯普胺、多潘立酮等)、拟交感神经药(苯丙胺、麻黄碱等)、各种中药(生姜、丹参等)及复方制剂，但这些不同类型的抗晕药物均为普通制剂，药效短，患者每日需要服药2～3次。频繁给药不但容易导致患者服药依从性差，且容易造成患者机体内的血药浓度不稳定，出现“峰谷”现象，或高于治疗水平产生中枢抑制等不良反应，或低于最低有效浓度而造成治疗失败。1946年Miescher发现并合成盐酸地芬尼多(difenidol hydrochloride)，于1967年在美国批准上市。盐酸地芬尼多相对于以上多种抗晕药而言，抗眩晕疗效确切且不良反应较少，故现已被广泛应用于临床。本文就盐酸地芬尼多的药理毒理学(药效学和药动学)及制剂发展进行综述，进而为后期盐酸地芬尼多的剂型开发提供参考。

1 眩晕症的发病机制

目前眩晕症的发病机制尚未完全清楚，主要有感觉冲突学说、神经不匹配学说、前庭器官敏感学说、血液动力学改变学说、神经递质假说、耳石失重假说等多种机制。其中前庭敏感学说^[2]被大部分研究者认同，即眩晕是因机体对空间定位障碍而产生的一种动性或位置性错觉，又根据其是否由机体自身系统性疾病引起，又可将眩晕分为真性眩晕和假性眩晕两类。真性眩晕即机体有明显的外物或自身旋转感，当人们在乘坐飞机、轮船、汽车等交通工具时，因为在行进运动时所产生的摇摆、颠簸、晃动、加速或减速、上升或下降或机体自身旋转时，都容易刺激机体耳朵内部的前庭器，前庭器内的椭圆囊和囊斑可以感知上下、左右方向的直线运动;而旋转运动则由前庭内部的3个半规管毛细胞感知，当囊斑或者毛细胞受到一些不正常的运动刺激时，就会引发系列相应的神经冲动，冲动依次向前庭神经、前庭神经核、小脑和下丘脑传递^[3]。由于每个人内耳前庭感知刺激的强度和耐受性不

同，故每个人的眩晕阈值也不一样。若刺激程度超过了自身的眩晕阈值，就会出现晕动病的各种不良反应。另外，还存在假性眩晕现象，主要是由于机体全身系统性疾病如心血管疾病、脑血管疾病、神经性疾病等引起的眩晕感，相对于真性眩晕，其没有明确的转动感。眩晕症除了受遗传因素的影响外，还与每个人的视觉、个体体质、精神状态以及周围环境等密切相关，例如情绪不稳定、精神状态紧张、睡眠不足、过饱或饥饿、空间内高温高湿、空气不流通、噪音、特殊气味等多种因素均易诱发眩晕症的发生。

2 盐酸地芬尼多治疗眩晕症的机制

盐酸地芬尼多防治眩晕症的作用机制主要是通过减弱前庭内部刺激，抑制内耳迷路的功能，阻断延髓化学感受器，增加椎底动脉供血量，调节前庭系统功能，抑制呕吐中枢阻断前庭神经末梢传出的前庭眩晕性冲动，抑制呕吐中枢和延脑催吐化学感受区，从而发挥抗眩晕及镇吐的作用^[4]。此外，盐酸地芬尼多还具有轻微的抗胆碱作用，高剂量时可降低血压或缓解心动过速。盐酸地芬尼多对由于椎基底动脉供血不足以及前庭通道等神经、循环系统障碍所引起的眩晕症状临床疗效确切，适用于各种原因引起的眩晕、恶心、呕吐等的治疗，如晕动症、梅尼埃病等。

3 盐酸地芬尼多的结构和理化特点

盐酸地芬尼多，又名戴芬逸多、眩晕停，为非酚噻嗪类药物，化学名为a，a-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。国外于1967年批准上市，国内于1975年开始对盐酸地芬尼多展开全面的研究，包括其合成工艺、药理性质、临床症状等，并且在运动病和眩晕病的治疗过程中都取得了较好的疗效。其结构式见图1。盐酸地芬尼多为无臭、白色结晶性粉末，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，略溶水或三氯甲烷中，熔点为217～222℃，熔融的过程同时分解。

图1 盐酸地芬尼多的化学结构

4 盐酸地芬尼多的药理毒理学研究

4．1 药效学

4．1．1 抗晕作用

盐酸地芬尼多通过减弱机体前庭所受的刺激进而调节机体神经系统，并在一定程度上提高大脑认知状态来发挥其抗晕动的疗效^[5]，研究者通过对盐酸地芬尼多和其他种类的抗晕药试验比较，均发现盐酸地芬尼多的抗眩晕效果明显，且服药后不良反应小^[6,7]。对盐酸地芬尼多、茶苯海明、盐酸异丙嗪3 种抗晕动药对前庭-听觉认知和自主神经反应活动进行相关研究，发现在相同试验条件下，对受试者给予相同的前庭刺激，结果服用盐酸地芬尼多的受试者的脑认知情况在此刺激下影响较小，主要是盐酸地芬尼多具有调节自主神经系统的作用，相对于茶苯海明、盐酸异丙嗪两种抗晕药，其作用温和，是较好的抗晕动药物之一。同时将乳糖作为对照组，比较3组抗眩晕药(盐酸地芬尼多、马嗪、氢溴酸樟柳碱右旋苯丙胺合剂)的药效，结果显示盐酸地芬尼多组试验组抗晕船有效率达84.5%，马嗪试验组有效率达81.1%，氢溴酸樟柳碱右旋苯丙胺合剂试验组抗晕船有效率为78.7%，表明盐酸地芬尼多对晕船具有较好的治疗效果。有临床研究^[8]对因各种疾病引发的422例眩晕患者给予盐酸地芬尼多，结果显示盐酸地芬尼多对椎动脉供血不全和梅尼埃病的治疗有效率均高达80%以上，治疗眩晕的总体有效率为80.3%。同时对514名海上晕船人员进行试验，抗晕有效率达85%，并且在海军和海运局有关单位进行推广使用盐酸地芬尼多，均获得良好的效果，服药人员无嗜睡等不良反应，服药后均可正常工作。

4．1．2 抗呕吐作用

盐酸地芬尼多通过抑制机体呕吐中枢，从而起到镇吐的作用。Kline等^[9]研究表明，盐酸地芬尼多通过抑制呕吐中枢或者延髓化学感受区来发挥其止吐的功效，同时，对由于盐酸阿扑吗啡所引起的呕吐反应，盐酸地芬尼多的止吐效果明显高于氯丙嗪。对由于手术麻醉后引起的剧烈呕吐和恶心症状，盐酸地芬尼多与临床常用药物氟哌啶的抗恶心疗效相近，抗呕吐的疗效相对于较差，但是不良反应小，一般常见不良反应多发生在持续服药20d以上的患者。故可认为盐酸地芬尼多更适宜。Small等^[10]证明，盐酸地芬尼多对因癌症、肝功能失代偿、尿毒症等疾病导致的恶心呕吐的疗效明显，且未出现吩噻嗪所致的不良反应。

4．1．3 改善脑椎动脉循环作用

盐酸地芬尼多能降低椎动脉血管紧张度，增加脑部组织血流量，进而使脑细胞处于相对兴奋状态，最终发挥其抗眩晕的作用。李玉荣和李晓梅等^[11,12]观察昆明种小鼠在接受相应晕动病刺激(采用运动模拟器进行刺激)后的学习记忆能力(小鼠在电击环境下的逃避能力)和异食癖的状态;Wistar大鼠在接受晕动病刺激后，测定处死后大鼠海马区的相关生化指标一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)等。结果显示盐酸地芬尼多能在小鼠受运动刺激后，能明显降低大鼠海马组织中NO和MDA的含量，增加SOD的活性，进而降低脑血管紧张度，增加脑部血流量，使大鼠脑部海马区缺氧情况得以改善，维持大鼠脑细胞兴奋的状态，从而起到抗晕动病作用。刘阳等^[13]在建立缺血性眩晕大鼠模型实验中，通过假手术组、模型组与盐酸地芬尼多组在对应的实验条件下，比较各组大鼠的眩晕程度(根据其避开电刺激所花的时间即潜伏期长短)，同时测量大鼠前庭神经核组织的血流量，最终结果显示，盐酸地芬尼多组大鼠相对于模型组而言，能显著缩短大鼠的潜伏期时间，且能明显增加组织血流量。

4．1．4 扩张痉挛血管作用

有研究用一定量收缩剂氯化钡和肾上腺素处理大鼠，使其血管痉挛，接着用盐酸地芬尼多进行处理，发现盐酸地芬尼多对因氯化钡引起挛缩的大鼠缓解效果达79%，对因肾上腺素引起挛缩的大鼠的缓解效果为47%，具有一定程度的扩张痉挛血管作用。该研究还发现，对血管已经痉挛的犬在没有用血管扩张剂处理的前提下，使用盐酸地芬尼多，出现了血管舒张的作用^[14]。盐酸地芬尼多还可选择性舒张已经痉挛的血管，平衡椎动脉两侧的血流量^[15]。

4．1．5 调整前庭神经系统作用

盐酸地芬尼多对前庭冲动有一定程度的抑制作用。给大鼠注射低剂量盐酸地芬尼多时(＜0.5mg·kg^-1)，可以在前庭神经外侧处阻断从前庭末梢传来的眩晕异常冲动;注射高剂量盐酸地芬尼多(＞4mg·kg^-1)时，可在二级神经元处完全阻断，利于维持左右侧中枢系统平衡状态，起到抗眩晕作用。刺激试验大鼠的前庭神经核，发现有明显的诱发电位，此时给大鼠注射盐酸地芬尼多(剂量为1mg·kg^-1)，发现其产生的诱发电位被轻微抑制，3min后恢复电位;将剂量调整为4mg·kg^-1时，抑制诱发电位的速度和强度均明显高于1mg·kg^-1时，且复原的时间延长至1h^[14]。

4．1．6 抑制眼球震颤作用

有研究通过家兔实验表明，盐酸地芬尼多对其因为位置、空间旋转、化学药物、电刺激海马区等因素导致的眼球震颤有明显的抑制效果，具体表现为家兔眼球震颤的频率和强度均显著降低，且盐酸地芬尼多抑制眼颤的时间可高达2h;再用平顶猴作为实验对象，随机分为盐酸地芬尼多和茶苯海明两组，分别肌注盐酸地芬尼多和茶苯海明，结果发现两种药物都能抑制冷热刺激引起的眼球颤动，并且盐酸地芬尼多的抑制效果显著高于茶苯海明，同时无嗜睡等不良反应^[14]。还有研究对因眩晕引发的自发性眼震及位置性眼震的患者在服用盐酸地芬尼多片后(75～150mg·d^－1，tid) 进行客观检查，并统计治疗结果，最终显示其治疗有效率高达87.8%^[16]。

4．2 盐酸地芬尼多的药动学

4．2．1 人体吸收

健康人在口服盐酸地芬尼多普通片或口腔崩解片后可被人体快速吸收，有研究者通过气相色谱-质谱联用(GC/MS)法测定盐酸地芬尼多在人体血浆中的药动学参数，健康志愿者单分组口服盐酸地芬尼多普通片和口腔崩解片各2片(25mg/片)，测得普通片和口腔崩解片的达峰时间(Tmax)分别为2.5h和2.9h;生物半衰期(t_1/2)分别为6.48h和2.9h;血药浓度-时间曲线下面积(AUC0～t)分别为742.898μg·L^-1·h和773.614μg·L^-1·h，AUC0-∞分别为771.610μg·L^-1·h和806.464μg·L^-1·h;血药峰值(Cmax)分别为94.345μg·L^-1和92.537μg·L^-1。通过比较盐酸地芬尼多普通片和口腔崩解片的相关药动学参数可知，其口腔崩解片在人体内的吸收程度和速度与普通片基本上是一致的^[17]。

王健康等^[18]就盐酸地芬尼多的单次给药和多次连续给药试验，进一步对健康受试者的体内药动学参数进行统计分析，结果发现分组后的试验者［男女各半且男女受试者的体质指数(BMI)差异无统计学意义］在单次和多次连续给药盐酸地芬尼多普通片后，连续给药的受试者的稳态血药谷浓度逐渐升高，同时，多次连续给药后的CL/F为(8.57±6.30)L·h^-1，明显低于单次给药CL/F的数值(15.47±7.54)L·h^-1，表明多次连续给药后，受试者体内盐酸地芬尼多药物的清除率下降且进一步可能导致其在体内蓄积，进而威胁人体健康，故建议在临床长时间高剂量用药时，适当降低给药剂量或者增加用药的时间间隔，防止药物蓄积。

还有研究者就单次服用盐酸地芬尼多时可能影响其体内药动学参数的两个因素:受试者性别和试验药的类别(盐酸地芬尼多普通片或盐酸地芬尼多口崩片)进行分组，普通片(男性) 组和普通片(女性)组，口崩片(男性)组和口崩片(女性)组，参与试验的健康志愿者中男女各半且男女受试者的BMI差异无统计学意义。通过4组受试者的试验数据和对应的平均药-时曲线，确定其最佳拟合模型为二室模型，女性受试者体内的稳态血药浓度及AUC均明显高于男性受试者，同时，一级肾排泄速度常数(Ke)和t_1/2在试验者的性别因素上差异有统计学意义，盐酸地芬尼多普通片的药动学参数中，受试者男性和女性的Ke分别为(0.28±0.11)h^-1和(0.34±0.12)h^-1，t_1/2分别为(2.89±1.3)h和(2.25±0.81)h，服用盐酸地芬尼多口崩片的受试者男性和女性的Ke分别为(0.28±0.12)h^-1和(0.43±0.11)h^-1，t_1/2分别为(2.92±1.4)h和(1.76±0.68)h^[18]。造成男性受试者和女性受试者的Ke、t_1/2有明显差异的原因可能是由于男女试验者体内药物消除的过程差异导致的，但详细的体内消除过程至今不明。

4．2．2 分布

盐酸地芬尼多在人体内的分布状况暂时未知，但有很多研究者通过一系列动物实验来探究其在体内的分布状况。刘昌孝等^[19]通过处理灌胃给药(100mg·kg^-1)4h后的大鼠，提取其心、肝、脾、肺、肾等组织，离心并利用薄层层析发现盐酸地芬尼多在大鼠体内分布的药物浓度依次为:心＞肝＞脾＞肺＞脂肪＞肾＞脑＞肌肉。有研究以小鼠为试验对象，灌胃盐酸地芬尼多(150mg·kg^－1)4h后，其体内药物分布的浓度状态基本与大鼠口服盐酸地芬尼多一致，从高至低依次为:心＞肺＞肝＞脾＞肾＞脑＞肌肉;另外，该实验还发现将大鼠静脉注射给药盐酸地芬尼多3h后，药物在各脏器分布的浓度依次为:肺＞脾＞脂肪＞肾＞小肠＞肌肉、心、胃、脑＞血液＞肝，并且同时测得的大鼠血药浓度均高于各脏器组织部位的血药浓度^[13]。

关于盐酸地芬尼多中毒的报道事例常有发生，但国内外对服用该类中毒致死后体内浓度的具体分布并无相关报道。任同喜等^[20]通过建立口服盐酸地芬尼多中毒致死的大鼠模型，探究其在死亡大鼠体内的分布。将大鼠分为两组，分别灌胃服用1.6倍和3.2倍半数致死量(LD₅₀)的盐酸地芬尼多，其中1.6倍LD₅₀剂量组(大鼠16只)中有6只大鼠于20～30min内由于呼吸困难抽搐而亡，死亡后各脏器的药物浓度依次为:胃＞肺＞肝＞心＞肾＞心血＞脾＞脑;该剂量组的另外10只处于嗜睡状态的大鼠于4h之后处死，死亡后各脏器的药物浓度依次为:胃＞肺＞脾＞肾＞肝＞心＞脑＞心血。3.2倍LD₅₀剂量组的大鼠均在15min内抽搐死亡，死亡后各脏器的药物浓度依次为:胃＞心血＞心＞脾＞肺＞肾＞肝＞脑。1.6倍LD₅₀剂量组大鼠死亡后盐酸地芬尼多的血药浓度低于肺肝心肾等脏器，3.2倍LD₅₀剂量组大鼠死亡后盐酸地芬尼多的血药浓度高于心脾肺肾肝脑等脏器，该实验结果与刘昌孝等^[19]的实验结果不完全相同，这可能与盐酸地芬尼多口服吸收速度快(吸收半衰期为0.56h，达峰时间1～3h)，分布相半衰期(3.16h)短，消除半衰期(9.15h)长有关^[14];也可能是由于大鼠大剂量中毒，盐酸地芬尼多吸收较快但其分布又较慢，最终导致各含血量高的脏器组织里盐酸地芬尼多含量高。同一中毒剂量在不同死亡时间或者不同中毒剂量致死的大鼠体内的分布特点不完全一致，该分布特点可用于法医学上中毒鉴定。

万东方等^[21]用犬做作为实验对象就盐酸地芬尼多在血液中的分解动力学进行研究，目的在于为法医鉴定中毒和推测血药浓度提供一定的判断依据。盐酸地芬尼多按照148mg·kg^－1药量注入实验犬体内，2h后处死，采集血液并处理置于不同的温度环境中，在不同时间段检测血液中药物的含量。通过处理数据发现，盐酸地芬尼多在体内的分解符合一级药动学参数，保存血液样品中添加的抑菌剂及所控制的环境温度对样品几乎无影响，同时所采集的血样应该及时送检(30d内)。可根据地芬尼多的相关模型及参数，能进一步推断机体内的血药浓度的变化，进而有利于推断机体中毒死亡的时间、药量等重要信息，进而指导法医的检测判断。

4．2．3 代谢及排泄

盐酸地芬尼多主要经过肝脏代谢，给大鼠灌胃一段时间后，主要检测到的代谢物为1-对羟苯基-1-苯基-4-哌啶-1-丁醇及其葡萄糖酸的结合物和两种含量极少的代谢物^[14]。大鼠灌胃给药盐酸地芬尼多后，通过薄板层析分析大鼠尿液和粪便中原药的含量，结果显示，给药后36h内，大鼠的尿排泄量中药物含量仅为口服量的2.8%，给药后48h，大鼠尿液中基本无盐酸地芬尼多原药;大鼠的粪便中也基本无原药，但是大鼠的尿液中有3种代谢物，均未作定量及定性分析^[19]。盐酸地芬尼多经犬口服该药盐酸盐或是直肠给游离碱，在给药后3～4d内均从其尿和粪便中排出，且两种类型的药物在犬尿中排泄大体一致^[14]。

王声祥等^[22]通过GC/MS法测定服用超剂量盐酸地芬尼多致死者的多种生理样品(包括心血、肝组织、胃内容物及尿液)，结果显示浓度大小为:胃部＞肝组织＞心血＞尿液，可初步判定盐酸地芬尼多是由胃肠道吸收进而进入肝脏代谢;另外根据样品中检测到的物质除了盐酸地芬尼多外，还有二苯甲醇和二苯甲酮(后者是前者的氧化产物)，由此还可推断出这两种物质极有可能为该药物在体内的代谢物。

5 盐酸地芬尼多的临床不良反应

5．1 影响血压

有研究结果表明，给非麻醉状态的猫或犬进行1～9mg·kg^-1的小剂量静注时，血压基本无变化，而使麻醉状态的动物血压将降低少许;若进行16mg·kg^-1的大剂量静注，则易出现低血压症状^[14]。文献报道，441例患者进行系列检查确认患有眩晕的患者，给予盐酸地芬尼多糖衣片进行治疗(75～150mg·d^-1，tid)，根据统计结果发现，该药对患者舒张压影响不大，有部分患者收缩压升高或下降20mmHg，血压仅轻微改变，基本可认为正常服用量的盐酸地芬尼多对血压无影响^[16]。还有报道显示，超剂量服用盐酸地芬尼多易引起低血压，可能是由于其有轻微的抗胆碱作用，大量服用可致患者血压降低，故患有低血压的患者应谨慎使用^[23]。

5．2 急性椎体外系反应

椎体外系调节人体肌张力、肌肉的协调与平衡性，进而维持运动的协调性，其主要是依赖于神经递质多巴胺和乙酰胆碱两者间的动态平衡。患者在正常剂量范围内服用盐酸地芬尼多片时无不良反应，但一旦服用过量就可能导致急性椎体外系反应产生，临床症状主要表现为患者肌张力过度增大，如四肢扭动抽搐、不自主吐舌、头部后仰和斜颈等症状。当患者服用超剂量的盐酸地芬尼多时，其体内调节中枢的多巴胺神经递质(抑制性神经递质)和乙酰胆碱递质(兴奋性神经递质)两者间的动态平衡被破坏，乙酰胆碱功能相对于多巴胺功能呈亢奋状态，最终导致椎体外系反应的发生。出现这种情况时，宜及时洗胃催吐，根据患者的具体情况，临床给予安定和胆碱能受体拮抗剂进行治疗^[24]。

5．3 生殖毒性

为了考察盐酸地芬尼多对生殖分娩的影响，有研究在雌雄鼠交配前、交配中、孕期和哺乳期给予盐酸地芬尼多(成人剂量的4～6倍)，给哺乳家兔(第1～26天)的食物中添加盐酸地芬尼多(成人剂量的1～12倍)，结果表明，服用了盐酸地芬尼多的实验组和未给药的对照组作比较，实验组动物的怀孕率、幼崽存活率、整体外观形态、体质量以及基本生活能力差别均无统计学意义^[14]。除此之外，对服用过盐酸地芬尼多的孕妇也进行了追踪调查，发现分娩异常率低于文献报道平均值，但由于国内外尚未发现有关人类在哺乳期间服用盐酸地芬尼多的相关报道，因此妊娠及哺乳期妇女应慎用地芬尼多。

5．4 超剂量毒性

盐酸地芬尼多中毒大多是幼儿误食或患者超剂量服用，也见于自杀^[25]。有相关报道称，某2岁半患儿因误服盐酸地芬尼多50片(25mg/片)15min后意识不清且呼吸骤停，经过一系列临床急救措施后(胸外按压、推注多巴胺、肾上腺素，灌肠洗胃等)，患者恢复正常生命体征，抢救成功^[26]。另有报道某男性患者服用281片盐酸地芬尼多片(30片/瓶，25mg/片)后，处于深度昏迷伴抽搐状态、瞳孔对光反射和心跳呼吸消失，机体同时出现急性肝功能损伤，后经过抢救无效死亡^[27]。患者一次性服用大剂量盐酸地芬尼多后0.5～1h内出现死亡，经尸检根据其机体内的血药浓度推测其服药量远高于正常剂量^[28,29]。

5．5 对一些生化指标的影响

有研究在探究盐酸地芬尼多对一些实验室指标的影响时，发现健康受试者单次口服盐酸地芬尼多时可引起受试者体内血钠(Na)、血清三酰甘油(TG)的浓度升高，血肌酐(SCr)、血清总胆固醇(TC)和心率(HＲ)降低;而连续给药会致Na和SCr浓度升高，肌酸激酶(CK)、血钾(K)、心率(HR)降低和QT的间期延长。试验者TG和TC的改变随着其饮食习惯的复原而恢复正常。实验过程中观察到单次口服或连续服药的受试者的CK均降低明显，可能会导致服药者甲状腺功能亢进，但具体的机制和临床意义尚不明确。同时，受试者连续口服盐酸地芬尼多后会引起体内SCr浓度升高，表示可能会影响肾的正常代谢运转。除此之外，还发现单次服药后受试者体内血Na的浓度升高，而连续服药后的受试者体内血K 的浓度降低，受试者心率均明显降低，故患有心脏类疾病的患者需谨慎服用^[30]。

6 盐酸地芬尼多的药剂学研究

关于盐酸地芬尼多的剂型研究，国外尚未见关于该药物剂型研究的相关报道。现国内市面上常见的地芬尼多制剂类型具体包括普通片剂、分散片、口腔崩解片以及控释片，由于地芬尼多普通片的半衰期为3～4h，达峰时间为1.5～2.5h^[31,32]，机体服药后容易出现一些问题(血药浓度波动大、生物利用度低、需频繁给药依从性差、不良反应明显等)，不能满足患者的实践需求。随着制剂的不断发展，盐酸地芬尼多制剂开始逐渐向控释制剂发展。

6．1 盐酸地芬尼多普通片

现市面上，盐酸地芬尼多制剂多为普通片，在人体内的分布范围比较广泛，根据其在机体内的相关代谢参数(半衰期和Cmax等)，患者口服该药后，为保障药物达到一定的预防和治疗效果，故需要求患者每日服用3次，每次1～2片。频繁的给药不但容易导致患者服药顺应性差，且容易造成患者机体内的血药浓度不稳定，出现“峰谷”现象，也极易导致患者出现一些不良反应，威胁患者用药安全。

6．2 盐酸地芬尼多分散片和口腔崩解片

与普通片剂等固体制剂相比较，分散片在水溶液中能够立即崩解，使药物迅速溶出并分散均匀;口腔崩解片类制剂则能在无水或者是少量水的情况下在口腔中迅速崩解，随患者的缓慢吞咽逐渐进入消化道，这两种药物制剂在体内的吸收及代谢过程与普通片剂基本一致。分散片和口腔崩解片在某种程度上有诸多优势，能在有水、少水甚至无水的情况下迅速崩解，加速药物吸收，提高生物利用度^[33,34]。有研究者以泡腾片的原理为基础在处方中采用固体分散载体和崩解剂等系列辅料制备得到在无水环境下就可以直接崩解(一般在1min内)的制剂，服用后，药片在嘴里无明显砂砾感，对有吞咽困难的患者尤为适用^[35]。另有专利还发明了一种应用冷冻干燥法制备的盐酸地芬尼多口腔崩解片，该制剂的特点是片重仅为普通口腔崩解片的1/2至3/4，低重量的制剂方便患者携带，且该制剂崩解的粒径低于250mm便于患者服用，又能在30s内完全崩解，相对于普通口崩片更易被吸收，生物利用度更高^[36]。

6．3 盐酸地芬尼多控释片

现在国内外药物制剂研究热点之一是渗透泵制剂，渗透泵制剂是由药物、半透膜材料、渗透活性物质和推动剂组成，以渗透活性物质形成的渗透压为推动能源，同时药物释放特点满足零级速度释放参数，故能将机体内的血药浓度维持在药物治疗浓度范围内，相对于普通制剂，渗透泵制剂在体内恒速均匀释放药物(通常为12～24h)，故能明显减少患者服药次数，提高用药依从性，降低峰谷现象，将药品不良反应降至最低。除此之外，渗透泵制剂相对于其他缓控释制剂而言，其释药的速度基本不受食物、胃肠道蠕动、介质pH等因素的影响^[37～39]。故有研究将盐酸地芬尼多制成单层和双层渗透泵片，单层渗透泵片由片芯和半透膜构成，水分通过包衣膜进入片芯后，药物开始缓慢溶解; 双层渗透泵片则由含药层、助推层和半透膜构成，口服药片后，水分渗入片芯，片芯内含药层和辅料混合形成混悬液，助推层则吸水膨胀，使片芯中的药物恒速从释药孔缓慢溶出^[40]。朱兰琼等^[41,42]就盐酸地芬尼多渗透泵制剂进行探究，对其单层、双层渗透泵制剂的处方工艺和体外释放分别进行了研究。按照处方制得盐酸地芬尼多双层渗透泵片，在单因素考察中，盐酸地芬尼多双层渗透片在不同转速、介质和溶出方法中的释放曲线相似，而且其12h累积释放率差异不大，即介质、转速和相应的溶出方法不影响盐酸地芬尼多的体外释放，通过综合考虑盐酸地芬尼多中辅料的性质、人体机能状态以及国家药品标准的阐述，确定其体外释放试验的最佳条件。自制的盐酸地芬尼多单层渗透泵片12h累积释放率为51.4%，释放未达标;自制的盐酸地芬尼多双层渗透泵片12h累积释放率为80%，且能以一定速度恒速释药。单层渗透泵片由于其释放药物的动力来源于片芯内部的渗透活性物质水解时产生的渗透压，一旦药物溶解度过低，在片芯内的溶解速度慢，最终难以形成利于药物释放的高渗透压，导致药物的释放效果差，不能及时达到药物的治疗浓度，故一般将药物制成双层渗透泵，加入适宜的辅料提高难溶性药物的溶解性，使释药更彻底。故盐酸地芬尼多可考虑制成双层渗透泵片，以一定速度缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持其治疗浓度，可提高患者用药依从性性，减少药品不良反应。曾媛等^[43]通过一系列试验筛选盐酸地芬尼多双层渗透泵片的片芯处方和包衣工艺，并考察体外释药行为。单因素试验结果表明，该制剂的体外累积释放度受含药层聚氧化乙烯(PEO)、氯化钠(NaCl)及包衣增重的影响，优化后的处方符合零级动力学释药方程，可初步认定该制剂的研制工艺稳定。在研究盐酸地芬尼多双层渗透泵新剂型的过程中，该剂型相对于市售普通片和自制单层渗透泵片虽然有诸多优势，但是其含量和体外释放结果均未达理想标准，故需要对盐酸地芬尼多双层渗透泵片做进一步的试验研究，不断完善试验方案和各试验参数，达到临床使用标准。

7 结语

根据疾病临床病理类型，眩晕症一般分为前庭性和非前庭性两大类，前者由前庭系统异样引起，后者则由机体系统性疾病引起。肿瘤、脑神经衰弱、眼部疾病、晕动病、梅尼埃病等都属于眩晕症的范畴，其中晕动病则是与人们日常生活紧密相连的一类眩晕症^[44]。据统计，我国人群中有近1/3的人受晕动病影响，虽然该病不致命，但是在一定程度上严重影响人们的日常出行。尤其对军队人员来说，晕动病的发生将会直接影响官兵们的身心健康从而导致战斗力下降，故预防晕动病意义重大。随着医药技术的提升，预防及治疗眩晕症的药物种类繁多，其剂型也多样化，现有的抗眩晕药物基本为短效常释制剂，主要包括普通片、普通胶囊、分散片、口崩片、注射剂和贴剂，药效时间均较短。普通片剂和胶囊需要每天多次服药;注射剂需要注射给药，使用不便;贴剂使用方便，但是药效也不持久且易脱落，顺应性差。为了降低抗眩晕药物的不良反应，提高其安全性，并同时满足长程旅行的人们及长远航作业官兵对抗晕药的需求，如服药方便且安全有效，能保障药物的时效性(即服药后能在短时间内发挥其药效)和长效性(即服药后能在长远航等晕动病特殊易感环境下保持药物长久的治疗效果)，综合以上抗眩晕药的剂型特点和人们对抗晕药提出的新需求，开发以片剂为基础的长效抗眩晕药是医药制剂工作者的首要任务，相信随着药物新剂型的不断研究发展，人们将会受益于药物剂型并逐渐免于眩晕症的困扰。

参考文献（略）

文章来自：吴芬,郭真君,曾媛,刘辉.盐酸地芬尼多的研究进展[J].中国药师,2019,22(07):1323-1328.