刘鹏,何跃忠,李光,王浩春,汤雪萍,张锡刚
(中国人民解放军第307医院急诊科,北京100071)

秋水仙碱(又名秋水仙素)是从百合科植物秋水仙中提取的一种生物碱,临床主要用于急性痛风发作、预防慢性痛风的急性发作及乳腺癌、食道癌、胃癌、肺癌等病人的治疗。近年来,临床拓展用于治疗慢性活动性肝炎、肝硬化、Sweet综合征、Bacht综合征等疾病,并获得了一定疗效,其治疗剂量与中毒剂量十分接近,且毒性大,又无特效解毒药及有效的治疗手段,超剂量或长期使用即可导致中毒,甚至死亡。为积累治疗经验,现将我院收治的3例急性口服秋水仙碱中毒病人的诊治经过报道如下。
1 典型病例
【病例1】男,42岁,既往体健。自服秋水仙碱30余片(0.5mg/片,治疗最大剂量为1mg/d),2h后出现频繁恶心、呕吐、腹痛、腹泻,服药后43h来我院就诊。来院时患者意识清楚,血压测不出,口唇轻度发绀,全身散在青紫色花斑,心率150次/min。血象:WBC16.6×10⁹/L，N0.84，Plt70×10⁹/L;生化:天冬氨酸氨基转移酶(AST)317U/L，乳酸脱氢酶(LDH)2905U/L,肌酸激酶(CK)3007U/L,血清淀粉酶483U/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)66U/L,血清肌酐(Cr)247µmol/L;凝血功能:部分凝血活酶时间72.7s,凝血酶原时间29.2s,活动度26.2%,国际标准化比值(INR)3.121：动脉血气分析(吸氧4L/min)：PaO₂187.2mmHg，PaCO₂21.2mmHg，pH7.234，BE-16.7mmol/L，HCO^-8.8mmol/L。临床诊断为:(1)急性口服秋水仙碱中毒;(2)多器官功能障碍综合征;(3)代谢性酸中毒。患者经纠正酸中毒、补液、扩容、升压等治疗,血压逐渐升高,可维持在100/60mmHg左右,收治ICU。入院后给予甲强龙(500mg)冲击,保护重要脏器,纠正酸碱平衡紊乱,维持水、电解质平衡,对症支持等治疗。患者血压逐渐稳定, 停用多巴胺后血压可维持在110/70mmHg左右。服药后63h查血象;WBC5.62×10⁹/L,N0.90,Plt24×10⁹/L;生化:AST1716U/L,LDH5634U/L,CK20286U/L, 血清淀粉酶774U/L,ALT1068U/L,血清Cr175µmol/L;凝血功能:部分凝血活酶时间71.0s,凝血酶原时间28.0s, 活动度27.7%,INR3.043;尿常规:蛋白(++),红细胞满视野。患者于服药后68h突然出现呼吸停止,随之意识丧失、心率下降,立即行气管插管,呼吸机辅助通气后患者生命体征维持良好,但意识状态未再恢复,于服药后71~73h行床旁血浆置换,患者于服药后77h出现心跳停止,心肺复苏失败,最终于服药后78h死亡。
【病例2】女,34岁,既往体健,自服秋水仙碱近400片(0.5mg/片)后,约3h出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状,于服药后18h来我院就诊。来院时患者自诉口渴,T36.9℃,P86次/min，R17次/min，BP100/65mmHg。血象:WBC22.67×10⁹/L,N0.87，Plt153×10⁹/L：生化:AST119U/L，LDH2300U/L，CK188U/L，CK-MB25U/L，血清淀粉酶126U/L,肝、肾功能未见明显异常;动脉血气分析(吸氧2L/min)：PaO₂83.4mmHg，PaCO₂32.5mmHg，pH7.376，BE-5.2mmol/L，HCO^-20.2mmol/L。临床诊断为:急性口服秋水仙碱中毒。给予洗胃、导泻、大剂量激素(甲强龙500mg)冲击及对症支持治疗。患者于服药后43h查Plt明显下降至57×10⁹/L;凝血功能:部分凝血活酶时间67.3s,凝血酶原时间33s,活动度16%, INR2.802;患者血压下降,波动于82~97/46~70mmHg;先后给予输注新鲜冰冻血浆及血小板等血液制品。服药后55h复查血象:WBC16.98×10⁹/L，N0.83，Plt50×10⁹/L；AST348U/L，LDH3230U/L，CK1037U/L，血清淀粉酶320U/L，ALT48U/L;凝血功能:部分凝血活酶时间64.2s,凝血酶原时间26.5s,活动度30.7%,INR2.973。患者于服药后62h查动脉血气分析提示代谢性酸中毒(BE-9.8mmol/L), 躯干可见散在皮下出血点, 血尿、尿量少;给予纠酸治疗。患者于服药后66h出现呼吸骤停,心率、血压持续下降,给予成功心肺复苏一次,至服药后71h期间患者数次出现心跳停止,反复行心肺复苏,最终死亡。
【病例3】女,44岁, 2型糖尿病4月余,自服秋水仙碱约100片(0.5mg/片),服药后6h出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状,服药后7.5h于外院给予清水洗胃(10000ml);查血象、生化及凝血功能基本正常。服药后9h来我院就诊,来院时患者意识清,T37.5℃,生命体征平稳,动脉血气分析正常;秋水仙碱检测血液为0.05µg/ml,尿液为0.2µg/ml。临床诊断为:急性口服秋水仙碱中毒。患者经激素(甲强龙500mg)及对症支持治疗后痊愈出院。
2 讨论
秋水仙碱是一种具有抗炎活性的生物碱,主要通过可逆性选择联结于具有分裂及迁移能力细胞的微管蛋白,阻断有丝分裂纺缍体而发挥抗有丝分裂作用。另外秋水仙碱尚可引起粒细胞微管的解聚和清除,阻碍粒细胞向炎症区域迁移,抑制粒细胞新陈代谢和吞噬能力。虽然秋水仙碱对机体所有细胞均有毒性作用,但通常认为其对于代谢较快的有丝分裂能力强的细胞组织(如肠道黏膜上皮和骨髓)影响更大,更具有直接的毒性作用,导致中毒病人出现腹泻、白细胞和血小板减少^[1,2]。
秋水仙碱经胃肠道快速吸收,进入体内后首先在肝脏发生脱乙酰基反应,代谢为毒性更大的二秋水仙碱。秋水仙碱及其代谢产物主要经胆汁和粪便排出体外,但肝肠循环会造成胃肠道黏膜反复接触秋水仙碱及其代谢产物,中毒患者早期可表现为明显的胃肠道症状。因秋水仙碱的组织高亲合力(以肝、肾、脾、睾丸、心脏中含量最高,脑组织中含量较少)及体内高分布容积(达21L/kg),故其体内分布半衰期仅为20min,其血浆药物浓度以指数关系递减^[2]。秋水仙碱以原形经肾脏排泄量约占毒物负荷量的30%,肾脏的清除率(即:肾脏在单位时间内清除秋水仙碱的血浆容积)大概为13L/h,约为机体总清除率(即:体内诸消除器官在单位时间内清除秋水仙碱的血浆容积)(39L/h)的三分之一^[3]。原有肝脏疾患的患者(肝脏脱乙酰基作用减弱),肾脏清除率增高。如同时存在肝脏和肾脏功能障碍,秋水仙碱的毒性增大^[1,4~6]。
急性口服秋水仙碱中毒国内报道甚少,国外文献报道口服剂量0.5~0.8mg/kg死亡率为10%,若剂量超过0.8mg/kg则100%死于心源性休克^[7]。但一些临床报道则认为口服剂量与预后之间无必然联系,有患者口服60mg存活^[8],而有的患者仅服用7mg死亡^[9]。我院的3例患者中,【病例1】口服剂量仅0.2mg/kg左右,死于多脏器功能衰竭;而【病例3】口服剂量高达1mg/kg左右,除早期出现消化道症状外,脏器功能均无损伤。
目前认为急性口服秋水仙碱中毒的典型临床症状可以分为三个阶段。第一阶段(10~24h)以消化道症状为主,表现为频繁恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食等,并由此引起水电解质及酸碱平衡紊乱,外周血白细胞增高。重度中毒患者进入第二阶段(2~7d)表现为骨髓增生障碍、白细胞及血小板减少、心律失常、循环衰竭、呼吸障碍、低氧血症、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、少尿性肾功能衰竭、横纹肌溶解、代谢性酸中毒、水电解质紊乱、意识改变、惊厥、周围神经病变及麻痹等,多数患者死于多脏器功能衰竭(MOF);大量文献报道了秋水仙碱的心脏毒性,重度中毒患者多于72h内死于循环衰竭和致命性心律失常^[10],心律失常通常表现为窦性心动过速、窦性心动过缓、室颤、完全性房室传导阻滞等,部分患者出现电机械分离导致心脏骤停^[11]。秋水仙碱的心脏毒性可能是由于其直接作用于心肌细胞,抑制电冲动产生和心电传导,也可能是水电解质及酸碱平衡紊乱所致^[6]。肌钙蛋白I是心肌损伤的特异性标记物,其水平增高可作为秋水仙碱中毒血液循环衰竭的标记,故秋水仙碱中毒后应每6~10h监测一次血浆肌钙蛋白^[12]。第三阶段仅见于渡过危险期逐渐恢复的病人,主要表现为白细胞再次升高及脱发^[13],部分病人可能与使用粒细胞集落刺激因子有关。分析本组2例死亡病例发现,【病例1】服药43h后来院,表现为休克、代谢性酸中毒、多脏器(骨髓、肝、肾、心肌)损伤;【病例2】服药后18h来院,中毒症状表现较【病例1】轻,主要表现为微循环障碍和心肌、胰腺功能受损,考虑与服药时间尚短有关,随病情发展,很快出现骨髓抑制,心肌、胰腺损伤和微循环障碍加重,患者躯干可见散在皮下出血点,血尿,考虑与血小板减少有关。两例患者服药早期均表现为频繁恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状,最终均因多脏器功能衰竭死亡。值得注意的是两例患者发病过程中,均首先出现呼吸骤停,随后出现心跳骤停,其中原因尚不清楚,提示我们对于重度秋水仙碱中毒患者呼吸功能的监测至关重要。
目前尚无秋水仙碱中毒的特效治疗方法,主要以对症支持治疗为主(包括液体复苏、纠正水电解质和酸碱平衡紊乱等,必要时补充血液制品)。尽管秋水仙碱中毒后经胃肠道可以快速吸收进入体内,但由于存在肝肠循环,故及早洗胃及口服活性炭清除胃肠道毒物仍然十分必要,活性炭应根据病情使用48~96h^[14]。由于秋水仙碱分布容积大,且血浆中50%的秋水仙碱与蛋白结合,提示采用血液净化清除体内毒物无效^[1,15]。【病例1】患者临终前尝试使用了血浆置换,但效果不佳。针对秋水仙碱造成的多器官功能损伤,我们对患者早期应用大剂量激素冲击,减轻机体炎性损伤,但实际效果不明显。使用连续性肾脏替代治疗(CRRT)或分子吸附再循环系统(MARS)清除体内炎性因子理论上对该类中毒患者有益,但其确切疗效目前尚无文献报道。针对全血细胞减少和菌血症,国外文献报道认为粒细胞集落刺激因子可作为一种有效的治疗手段,以挽救患者生命^[16]。此外,应用秋水仙碱特异性FAb片段临床救治秋水仙碱中毒取得了很好的疗效,秋水仙碱特异性FAb片段由轻链和重链的可变区组成,其可以连接到秋水仙碱药物分子上,导致秋水仙碱在血液系统内重新分布,进而从外周循环中清除秋水仙碱,通过减少秋水仙碱与心肌细胞微管的连接,改善血液循环。应用此种免疫方法目前尚未发现不良反应^[8,17],但国内未见正式用于临床的产品。
综上所述, 急性秋水仙碱中毒机制尚未完全阐明,特别是引起呼吸衰竭的原因有待进一步研究,临床应引起重视,积极洗胃,定时监测呼吸、循环、血液动力学等特征。
参考文献（略）