急性有机磷农药中毒(AOPP)是我国常见的急性中毒之一，我国每年发生的中毒病例中AOPP占20%～50%，病死率3%～40%^［1］。目前对于AOPP的诊疗条件、方案尚不统一，现就其中毒机制、诊断、危重度评价及治疗现状综述如下。

1 AOPP中毒机制

AOPP的经典机制是乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性位点—丝氨酸羟基磷酸化，使起神经传递作用的AChE失活，导致胆碱能受体位点的乙酰胆碱大量堆积，引起胆碱能神经的持续兴奋，影响中枢和外周神经系统^［2］。有研究认为^［3，4］，AOPP患者的细胞炎症因子可通过刺激C-反应蛋白等炎性介质的分泌增加引起细胞因子反应的瀑布效应，引起全身炎症反应综合征，并在早期直接促进多器官功能衰竭发生。线粒体在产生三磷酸腺苷(ATP)和活性氧(ＲOS)中承担着重要的角色，同时也促进细胞的死亡。线粒体损伤是引起肝、心血管、神经退行性病变和炎症的主要因素。在线粒体呼吸链中电子漏出产生ＲOS从而引起氧化损伤。这种氧化损伤改变了线粒体蛋白质、脂质及DNA的生物能量代谢，诱导细胞线粒体功能和结构改变，使细胞的呼吸和能量产生障碍，引起细胞凋亡和坏死。最近的研究表明^［5～7］，体内和体外接触有机磷都会改变线粒体呼吸链中呼吸作用和能量产生过程中酶的活性。如通过降低复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ活性和ATP合成，诱导ATP水解;通过降低损伤的线粒体膜电位来使线粒体氧化磷酸化失活;通过加速线粒体活性氧的生成，破坏细胞和线粒体的抗氧化防御功能，加重氧化损伤和细胞死亡;通过破坏线粒体膜的完整性，诱导线粒体依赖的细胞凋亡和改变细胞结构;通过增加线粒体中的钙导致细胞死亡等。在接触有机磷时，线粒体依赖的细胞凋亡是通过易位的细胞色素C引发的级联反应。所有细胞都需要线粒体作为一个稳定的能量来源，因此任何可导致线粒体功能障碍的因素都会引起多系统障碍。与雪旺细胞和心脏相比，神经细胞更容易受到有机磷的影响。

2 AOPP的诊断及危重度评价

AOPP诊断的主要根据:(1)有机磷杀虫剂暴露接触史;(2)特征性AOPP的临床症状和体征;(3)使用阿托品和肟类复能剂可改善临床症状和体征;(4)AChE活性降低以及其他实验室指标^［5］。目前基层医院仍依据AChE的活性初步评价AOPP的严重程度。因此，临床上仍将AChE作为AOPP最常用的监测指标之一。AOPP患者的治疗与研究中更多是通过中毒严重程度评分(PSS)、急性生理及慢性健康评分(APACHEⅡ)与格拉斯哥评分(GCS)综合评定病情的严重程度。

3 重度AOPP的治疗

重度AOPP的治疗包括一般措施、解毒药物、血液净化三个方面。一般措施有清除毒物、反复洗胃、机械通气、心肺复苏及对症处理等。

3.1 胃肠洗消

中毒后应尽早进行洗胃，催吐仅在不具备洗胃条件时进行，且不主张药物催吐。对明确AOPP患者宜用温清水、2%碳酸氢钠(敌百虫中毒禁用)或1∶5000高锰酸钾溶液(对硫磷中毒禁用)洗胃;对暂无法明确中毒毒物种类时，临床救治中多应用清水洗胃。对于有意识障碍的患者，洗胃前应做好气道保护，必要时可行气管插管后再行洗胃。洗胃与催吐前应严格把握适应证与禁忌证，并注意防止并发症^［6］。

近十年来，国外相关研究显示^［7］，毒物毒性弱、中毒程度轻的急性中毒患者，多数未从洗胃中获益，相反增加其发生并发症的风险，因此对于这类患者不主张洗胃。但国内相关研究表明^［8］，经口中毒患者尽早洗胃可获得积极的效果。尽管对AOPP洗胃的效果存在争议，但基于我国中毒现状及专家组经验^［1］，凡口服有机磷中毒者，在中毒后4～6h均应洗胃;对服药量大的重度中毒患者，若就诊时已超过6h，仍可考虑洗胃。

3.2 解毒药物

3.2.1 阿托品  阿托品的作用机制为竞争性拮抗ACh或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用。黄昆源^［9］对30例重度AOPP患者在观察期内使用静脉泵持续泵入阿托品，其效果明显优于普通静脉注射药物，能显著减少阿托品应用总量，缩短入住重症监护病房的时间，降低不良反应发生率，促进患者预后。许威等^［10］将常规阿托品化的各项临床表现定量化，根据评分标准判断25例患者阿托品化的程度，以指导临床药物应用，可减少阿托品用量，缩短病程。李汉荣等^［11］通过对325例重度AOPP患者阿托品用量的临床分析发现，每次给予阿托品16～25mg，静脉注射，间隔10min给药1次，可以缩短达到阿托品化的时间，提高阿托品化率，降低中毒反跳率，从而提高抢救成功率。周宇良^［12］对75例重度AOPP患者应用阿托品进行临床观察发现，阿托品首剂剂量10～15mg，出现阿托品化后，按原剂量继续维持一定时间，然后按前一次剂量的1/3量开始减量，再依据阿托品化程度适当延长给药间隔，以调节积累速率，依次逐渐减量至维持阶段，如此应用可以降低病人死亡率及阿托品中毒概率。邱泽武等^13］研究发现，AOPP患者血AChE活性约40%时，如维持轻度阿托品化24～48h，可以有效防止“反跳”和呼吸肌麻痹。闫永建等^［14］进行的一项多中心临床试验表明，422例AOPP患者使用静脉泵持续静脉注射阿托品，病死率从9.87%下降到1.66%。纵观各学者的研究，阿托品的使用方法不尽相同，而且现有有效的治疗方案依据甚少，因此，需要进一步的临床研究，以确定阿托品的最佳给药方案。

3.2.2 复能剂  肟类化合物能使被抑制的ChE恢复活性。复能剂尚能作用于外周N2受体，对抗外周N胆碱受体活性，有效解除烟碱样毒性作用，对M样症状和中枢性呼吸抑制作用无明显影响^［15］。目前解磷定是使用最普遍的肟类复能剂，有氯解磷定、碘解磷定、甲硫盐和甲磺酸盐等形式。黄国琴等^［16］通过对45例重度AOPP患者的临床观察认为，复能剂的应用原则为及早用药、首剂足量、重复给药，并且发现氯磷定初始治疗时可每2h给药1次，最佳血药浓度为9～14mg/ml，采用1.0g/次的维持量较为合适，能有效预防和治疗中间综合征，防止反跳，减少阿托品的用量，提高治愈率。华晨等^［17］研究发现，复能剂的应用时间应在一周左右。施夏清等^［18］通过对21例重度AOPP并发中间综合征患者的研究发现，应用突击治疗方案，即入院后给予氯解磷定1.0g肌内注射，每小时1次、连续3h，后改为每2h1次、连续3次后，再改为每4h1次，直到24h，24h内氯解磷定总量不超过10g;24h后改为每8h1次，维持3d;可以显著减少阿托品用量，更快复能ChE，减少呼吸机使用时间，降低病死率，加速患者治愈，减少住院时间。陈延军等^［19］认为，对于重度中毒患者，前24h内氯解磷定用量＜12g是安全剂量，无明显不良反应。

关于复能剂的使用是否存在“时间窗”的问题以及超过48h以后仍可促进酶活性恢复正常的理论基础尚有待进一步研究确定。

3.2.3 长托宁  新型选择性抗胆碱药，能与M、N胆碱受体结合，抑制节后胆碱能神经支配的平滑肌与腺体生理功能，对抗乙酰胆碱和其它拟胆碱药物的毒蕈碱样及烟碱样作用，能透过血脑屏障，故同时具有较强、较全面的中枢和外周抗胆碱作用。陈华达等^［20］通过对38例AOPP患者临床分析后发现，长托宁治疗的患者其用药次数、中毒症状消失时间、ChE恢复时间及住院时间明显较使用阿托品治疗的患者短，表明长托宁确能起到快速缓解有机磷中毒症状、恢复胆碱酯酶活力作用，且用药安全性较高。南佳彦等^［21］认为，长托宁能较好对抗AOPP引起的惊厥、中枢呼吸衰竭和其他外周中毒症状。菅向东等^［22］认为长托宁治疗重度AOPP具有用量小、阿托品化时间早、毒副作用小、基本无反跳和耐药现象等优点。

3.2.4 脂肪乳剂  已有证据显示^［23］，脂肪乳剂可减轻多种亲脂类物质的毒性，从而起到辅助解毒作用。其可能的作用机制为脂肪乳输注后在体内形成脂质池，使血浆中的有机磷杀虫药从组织的细胞受体分离，与脂肪乳结合或被包裹于脂肪微滴内，降低游离的杀虫药浓度，从而减轻其毒性。丁旻珺等^［24］通过对34例重度AOPP患者临床治疗发现，在常规治疗并辅以血液灌流(HP)的基础上，静脉输注脂肪乳治疗，能提高患者血清AChE活性水平，降低达“阿托品化”时间及阿托品使用总剂量，提高患者治愈率。李刚等^［25］动物实验发现，脂肪乳剂联合碘解磷定和阿托品治疗AOPP，可以减轻AOPP导致的肺损伤。

3.2.5 中医药  中医药治疗有机磷农药中毒已总结出大量经验，并取得良好疗效，在合理应用西医治疗的同时，规范化使用中医药治疗，可以提高重度AOPP的临床疗效。李跃汉等^［26］认为有机磷进入机体后，形成邪滞中焦，侵犯肝胆，进而出现肝胆功能失调，气机逆乱，变证丛生，严重威胁患者生命。应用疏肝利胆法治疗，实验动物在中毒12h后，治疗组转氨酶水平较对照组明显降低;至中毒后48h，治疗组转氨酶水平已回落至正常。说明疏肝利胆类中药可以从众多环节对有机磷所致的肝损伤起到保护作用。庞嶷等^［27］认为，重度AOPP以阳气亡脱症状多见，而针对性使用阿托品化治疗后又出现面红、口干、脉数等症状。据此我们认为有机磷农药当多属阴寒毒物，易耗损人体元阳致阴寒阻滞、气血不畅;而阿托品类药物则多为大辛大热之品，在激发脏腑功能同时，促进机体阳气亢盛，易耗散机体阴液。因此，应用温阳益气法，投以温阳益气中药则可减少阿托品的用量。

3.3 血液净化

血液净化技术包括血液透析(HD)、HP、血液滤过(HF) 和血浆置换(PE)等方法。周波^［28］通过对38例接受连续性血液净化联合HP治疗的重度AOPP患者观察发现，该措施能够有效清除机体内的毒物及炎症因子，纠正机体内水、电解质、酸碱失衡，稳定机体内环境，同时也为营养支持治疗创造了有力条件，可以显著改善预后。侯景玉等^［29］发现，采用序贯性HP+连续静-静脉血液滤过(CVVH)治疗可降低患者昏迷时间、胆碱酯酶恢复时间及住院时间，提高临床治愈率，降低病死率。许振琦等^［30］研究认为HP治疗成败的关键在于治疗时机的掌握，一般中毒后6～8h内开始治疗效果较好。黄玉梅等^［31］认为，血液净化对重度AOPP患者抗氧化能力及血小板、红细胞参数的影响较大，更有助于患者机体综合状态的改善。焦清海等^［33］通过对44例AOPP患者临床分析认为，尽早应用持续血液净化有助于体内胆碱酯酶恢复活性，减少药物用量，缓解机体炎症状态，从而减少并发症发生率，提高生存率。杨立山等^［34］研究发现，应用HP治疗AOPP 合并多器官功能障碍综合征(MODS)，患者ChE的恢复以及血清淀粉酶(AMS)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的降低时间均较未使用HP治疗的患者快。张清等^［34］临床研究证实，序贯性血液净化对AOPP患者心肌损伤的疗效优于单独HP，可作为存在心肌损伤AOPP患者的首选血液净化方式。

4 展望

高毒类有机磷农药逐渐禁止生产销售，其中毒发生率和死亡率有所下降。同时，临床对AOPP的治疗方案也在逐步完善，能够有效阻止急性中毒病情的发展，防止并发症发生^［35］，对AOPP诊治技术的认识仍在不断深化。我们认为，在明确诊断、合理应用传统的解毒剂抗胆碱药和复能剂的同时，联合血液净化措施，采取个体化、规范化的治疗，仍然是AOPP治疗的重要手段，可有效提高治愈率，降低死亡风险。

参考文献:（略）