急性有机磷农药中毒（ＡＯＰＰ）主要是由于乙酰胆碱酯酶被抑制^〔１〕，临床上对ＡＯＰＰ的诊断，主要以乙酰胆碱酯酶活性的测定作为诊断依据。研究表明急性有机磷中毒的临床演变可分为３个阶段：初始胆碱能危象，中间综合征（ＩＭＳ）和迟发性多发性神经病（ＯＰＩＤＰ）^〔２〕。此外有研究表明，有机磷中毒的早诊断和早治疗，对于患者有重大获益^{〔３－４〕}。

１　ＡＯＰＰ的发病机制

１．１　影响神经肌肉接头突触信号传递

乙酰胆碱酯酶存在于中枢神经系统、外周神经系统、神经肌肉接头和红细胞中，其核心作用是通过将神经递质乙酰胆碱分解为胆碱和乙酸，从而终止胆碱能突触的信号传导。有学者通过研究急性有机磷中毒的发病机制发现，有机磷农药通过羟基磷酸化，与乙酰胆碱酯酶结合，引起神经肌肉接头处乙酰胆碱酯酶被抑制，从而阻断神经递质－乙酰胆碱分解，导致突触间隙乙酰胆碱蓄积，持续作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，从而引起胆碱能神经过度兴奋，出现一系列的临床表现，患者可表现为强烈的毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状，严重者可出现胆碱能危象（ＡＣＣ）^{〔５－６〕}。

１．２　影响细胞代谢活动

Ｇｕｎｄｏｇａｎ等学者^〔７〕通过采用胞质分裂阻滞微核细胞体测定技术，检测染色体－基因组损伤、细胞增殖指数和细胞病死率，通过检测血浆８－羟基－２＇－脱氧鸟苷水平确定脱氧核糖核酸（ＤＮＡ）损伤，进一步探究ＡＯＰＰ对机体淋巴细胞基因组稳定性的影响。在这项研究中，研究者选择１３例ＡＯＰＰ患者，对其治疗前后的血样结果进行比对分析，发现与治疗前的血样结果相比，治疗后ＡＯＰＰ患者淋巴细胞的基因组损伤（微核和核浆桥），凋亡和坏死细胞频率均减少，提示ＡＯＰＰ导致氧自由基产生过多，进而造成染色体、ＤＮＡ损伤，细胞增殖减少，细胞凋亡增多。另有学者通过研究有机磷对人体致病的病理机制，发现有机磷通过干扰影响细胞的代谢过程，尤其是葡萄糖和线粒体代谢，进一步导致人体出现中毒症状^〔８〕。

１．３　影响电压门控通道

研究表明，电压门控离子通道和神经递质受体亚单位之间的变化，影响机体神经元的兴奋性与其突触之间的相互作用，进而导致一系列功能变化^〔９〕。另有学者^〔１０〕通过研究ＡＯＰＰ抑制乙酰胆碱酯酶活性，发现瞬时受体电位阳离子通道（ＴＲＰＡ１）参与迟发型多发性神经病的发生，马拉硫磷能特异性激活ＴＲＰＡ１通道，增加细胞内钙水平，并上调小

鼠背根神经节神经元的兴奋性。长期接触马拉硫磷的小鼠也会产生类似于迟发型多发性神经病的局部组织神经损伤，而应用ＴＲＰＡ１抑制剂或者敲除小鼠中的ＴＲＰＡ１基因，可以治疗由ＡＯＰＰ导致的神经损伤，提示电压门控通道的改变是导致ＡＯＰＰ发生的原因之一。

２　ＡＯＰＰ的治疗

２．１　ＡＯＰＰ对人体健康的危害

研究表明，机体接触有机磷会导致多系统疾病^〔１１〕。此外，有研究报道毒物接触与肿瘤和血液系统疾病的发生呈正相关^{〔１１－１２〕}。并且接触毒物后的不良反应的严重程度取决于接触毒物种类和接触毒物剂量，如当人体意外摄入百草枯时会积聚在肺部导致自由基产生过多和脂质过氧化，从而诱发肺纤维化^〔１３〕；如磷化铝是一种剧毒的杀鼠剂，全球

有将近４０％～８０％患者因直接接触或者误食磷化铝而死亡^〔１４〕。

２．１　ＡＯＰＰ常规治疗

鉴于ＡＯＰＰ严重危害人体健康，所以对ＡＯＰＰ的早期治疗显得尤为重要。急性有机磷中毒的常规治疗^〔１５〕包括洗胃，纠正酸碱失衡，控制感染以及彻底清洁皮肤以去除未吸收的毒物。支持治疗包括保持呼吸道通畅，必要时可行预防性气管插管，加强监测并维持生命特征稳定^〔１６〕。邓颖等学者^〔１７〕通过对３０４例有机磷中毒病例进行回顾性研究，探讨有机磷中毒合并ＩＭＳ的相关危险因素，以此能提高患者救治的成功率，研究发现ＩＭＳ患者生存组气管切开人数、机械通气时间都明显较死亡组高，提示当重度有机磷中毒的患者一旦出现ＩＭＳ，尽早进行洗胃和血液灌流，并尽快行气管插管或气管切开进行机械通气，能极大程度改善患者的预后生存率。此外，如出现ＩＭＳ，可在常规治疗基础上联合应用氯解磷定肌内注射；如出现ＯＰＩＤＰ，可在常规治疗基础上联合应用维生素Ｂ１、Ｂ１２等营养神经药物，并加强运动进行康复锻炼。

２．３　血液灌流治疗ＡＯＰＰ

血液灌流是借助体外循环，将患者的血液引入装有固态吸附剂的灌流器中，通过吸附剂的吸附作用，清除体内外源性和内源性的毒物，达到净化血液的目的^〔１８〕。有学者^〔１９〕通过研究重度ＡＯＰＰ进行血液灌流治疗的临床效果。除应用常规治疗外，对研究组患者进行血液灌流治疗。通过检测血液灌流前和血液灌流后第３天的胆碱酯酶活性和血糖浓度，并记录５０％胆碱酯酶的恢复时间，观察比较两组患者中间综合征的发病率和病死率，发现相比对照组，实验组接受血液灌流治疗后中间型综合征的发病率和病死率明显下降，胆碱酯酶活性恢复时间明显缩短，提示血液灌流治疗有助于恢复重度ＡＯＰＰ患者的胆碱酯酶活性，降低胆碱酯酶活性中间综合征的发病率和病死率，增加ＡＯＰＰ治愈率。

２．４　脂肪乳治疗ＡＯＰＰ所致脏器损伤

许江涛等学者^〔２０〕通过选择重度急性有机磷中毒伴心肌损伤患者８６例，随机分为研究组和对照组，每组各４３例，两组均给予洗胃、导泻、血液灌洗等治疗，此外单独对研究组静脉输注脂肪乳，旨在研究脂肪乳治疗重度急性有机磷中毒所致心肌损伤中的临床应用价值，通过观察比较２组心肌酶指标变化、重症监护室（ＩＣＵ）入住时间和病死率，发现研究组ＩＣＵ入住时间更短，且心肌酶测量值显著低于对照组（Ｐ＜０．０１），研究组病死率低于对照组（Ｐ＞０．０５），提示常规处理联合静脉输注脂肪乳对ＡＯＰＰ具有重要临床应用价值。此外，另有学者^〔２１〕将１１５例急性重度有机磷中毒所致肝损害的患者随机分为研究组和对照组，旨在研究脂肪乳对急性重度有机磷中毒所致肝损害的疗效，发现在其他常规治疗相同的基础上，研究组加用脂肪乳静脉输注后第３天，其血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素水平明显下降（Ｐ＜０．０１），病死率更低、在急诊重症监护室（ＥＩＣＵ）停留时间更短（Ｐ＜０．０５），提示脂肪乳静脉输注可明显改善ＡＯＰＰ所致肝损伤患者的肝功能。关于脂肪乳治疗ＡＯＰＰ的机制除了增加心脏能量供应，另有研究表明“脂质库”理论可用于理解其解毒机制^{〔２２－２３〕}。“脂质库”理论即脂肪乳剂进入血液后，形成一种脂质池，能直接从血浆中“置换”出有机磷等脂溶性毒物；此外，当脂肪乳直接进入脂肪组织，同有机磷等脂溶性毒物竞争受体，从而起到解毒的作用。

２．５　ＡＯＰＰ的解毒剂

ＡＯＰＰ的常用的解毒剂是肟类复能剂和胆碱受体阻断药^{〔２４－２５〕}。肟类复能剂包括碘解磷定和氯解磷定，是一种肟类化合物，其分子结构含季胺基和肟基，当季胺基结合于磷酰化的胆碱酯酶阴离子部位，肟基与磷酰化的胆碱酯酶中的磷原子结合，从而恢复乙酰胆碱酯酶活性^〔２６〕。有研究表明胆碱酯酶复能药不能活化老化的胆碱酯酶，故应尽早用药，且足量给药。胆碱受体阻断药包括阿托品和盐酸戊乙奎醚^〔２７〕。阿托品是ＡＯＰＰ的主要药物^〔１５〕，其主要作用是缓解急性胆碱能危象的毒蕈碱（Ｍ）样症状，主要作用机制是阻断毒蕈碱受体，进而阻止蓄积的乙酰胆碱与毒蕈碱受体结合，从而缓解Ｍ 样症状，如流涎、流泪、恶心、呕吐、腹泻、抑制心动过缓、心律失常和减少支气管分泌物。但是，阿托品不能缓解由烟碱受体介导的临床表现。此外，对于给药剂量和用药时间并没有一个统一的标准。但有一种倾向是，最大剂量给药，接近中毒剂量，但这样处理的不良反应是，容易导致患者躁动，高热和发生心脏并发症。因此，阿托品用药剂量的调整和对患者用药后的实时监测，对预防阿托品毒性至关重要。另一种解毒剂是盐酸戊乙奎醚，属于一种长效胆碱受

体阻断药，能特异性阻断Ｍ 胆碱能受体亚型Ｍ１、Ｍ３。Ｍ１受体主要分布在脑，Ｍ２受体主要分布在心脏，Ｍ３受体主要分布在腺体和平滑肌，由于盐酸戊乙奎醚对位于心肌和突触前膜上的Ｍ２受体作用微弱，所以不会对心脏产生副作用^{〔２８－２９〕}。此外，有研究表明，盐酸戊乙奎醚对抗有机磷毒物抑制大鼠离体膈肌收缩作用（抗Ｎ 受体），能使强直收缩恢复到正常高度的７５％－９５％，且盐酸戊乙奎醚的药物消除半衰期比阿托品长２．５倍，提示盐酸戊乙奎醚抗毒作用时效比阿托品长１倍^〔３０〕。另有研究表明，阿托品联合盐酸戊乙奎醚治疗重度急性有机磷中毒，不仅能减少单纯应用阿托品引起的不良反应，还可在阿托品后期维持治疗中促进胆碱酯酶活性的恢复，加快毒蕈碱样症状和烟碱样症状的消

除^〔３１〕。

３　小结和展望

综上所述，鉴于我国是农业大国，有机磷农药在农村应用广泛，导致其容易获得、不易有效控制，导致ＡＯＰＰ广泛发生。因此，有必要对从事农药生产、运输以及使用农药的单位及个人进行安全宣传教育，制定合理的操作规范，做好安全防护工作，同时医院急诊科应积极做好ＡＯＰＰ诊疗计划。此外，随着科技不断发展，作为ＡＯＰＰ的新型诊断技术－（ＰＯＣＴ）逐渐成熟，它将使得ＡＯＰＰ患者在无创条件下，得到更精准、快速的诊断，为改善ＡＯＰＰ患者的预后，降低病死率提供有力的技术支持。此外，随大规模多中心临床试验的开展，急性有机磷中毒的诊断和治疗将会逐渐完善，进一步降低病死率和改善患者的生存质量。

参考文献（略）