作者单位：100039 北京，军事医学科学院附属医院全军中毒救治中心

 有机磷农药中毒的抗毒药有两大类，生理拮抗剂（抗胆碱能药）与中毒酶重活化剂（又称复能剂）。生理拮抗剂主要有两类：（1）外周性抗胆碱能药，如阿托品、山莨菪碱等，主要作用于外周M受体，对中枢作用小。（2）中枢性抗胆碱能药，如东莨菪碱、苯那辛、苄托品、丙环定等，对中枢M、N受体作用大，对外周M受体作用小。此外，尚有神经节阻断剂（作用于外周N1受体，如六烃溴铵）和神经肌肉阻断剂（肌松剂作用于外周N2受体，如箭毒碱），但因毒副作用较大，临床上很少应用。最近新研制一种抗胆碱能药盐酸戊乙奎醚（又称长效托宁），对中枢MR、NR和外周MR均有作用，作用比阿托品强，选择性作用于M1、M3受体亚型，对M2受体亚型作用极弱，因而心率增快的副作用小，作用时间较长，生物半衰期约6-8h。
 中毒酶重活化剂主要为肟类重活化剂，此类药物可使被有机磷农药抑制的ChE恢复活性，亦作用于外周N2受体，拮抗外周N症状。有下列几种：（1）氯解磷定（氯磷定，PAM-Cl），重活化作用强，毒性小，水溶性大，可供静脉注射，亦可供肌肉注射，市场有售，是我国目前最好的重活化剂。（2）碘解磷定（解磷定，PAM-I），重活化作用较差，毒性小，水溶性小，只可供静脉注射，市场有售，是我国次选的重活化剂。（3）甲磺磷定，为解磷定的甲磺酸盐，水溶性小，只可供静脉注射，我国市场无药，主要在英国使用。（4）双复磷（DMO4），重活化作用强，毒性较大，水溶性大，可供静脉注射，亦可供肌肉注射。但目前我国市场无供应，多见于欧洲各国。（5）双解磷（TMB4），重活化作用最强，毒性大，水溶性大，可供肌肉注射。因对肝脏毒性大，我国已取缔其使用，仍用于美国及北约组织国家。（6）HI6，重活化作用强，对多种有机磷（包括难治性神经性毒剂梭曼）抑制的胆碱酯酶有重活化作用，毒性小，水溶性大，但水溶液不稳定。尚未广泛应用于临床，我国市场无供应。
 为了在战时给有机磷类化学毒剂（神经性毒剂）中毒伤员进行战地急救，将生理拮抗剂与中毒酶重活化剂联合组成复方，称为神经毒急救针。急救针系根据有机磷毒物中毒救治的治疗原则（见后），选用了较好的（药效学与药物动力学）药物组成，不但对神经性毒剂中毒有较好的疗效，且对有机磷农药中毒的疗效也非常显著。国外如前华约组织国家的NEMICOL复方（含阿托品、苯那辛及双复磷）和北约组织国家的TAB复方（含双解磷、阿托品及苯那辛）。我国的解磷注射液（含阿托品、苯那辛及氯磷定）和苯克磷注射液（含苄托品、丙环定及双复磷）。

一、合理地使用抗毒药

1. 早期用药。有机磷农药毒性大，中毒症状发展快，生理拮抗剂用药不及时可因支气管痉挛及分泌物堵塞支气管而致外周性呼吸衰竭，中毒剂量大时由于呼吸中枢抑制而致中枢性呼吸衰竭，两者均可迅速导致死亡。另一方面，中毒酶有发生“老化”的过程，不尽早使用复能剂则中毒酶“老化”后就难于重活化，增加了救治的难度。因此，给药愈早，疗效愈好。
2. 联合用药。中毒早期抗胆碱能药应与中毒酶重活化剂（复能剂）伍用---抗胆碱能药可拮抗中枢M、N作用和外周M样中毒症状，但对被抑制的ChE活性无重活化作用；肟类中毒酶重活化剂能使被抑制的ChE恢复水解乙酰胆碱的活性，且能拮抗外周N样中毒症状（肌颤、肌无力），但无拮抗中枢M、N作用，也不能拮抗外周M样中毒症状。因此，中毒早期抗胆碱能药应与复能剂伍用，才能达到最好的治疗有机磷农药中毒的目的。
 外周性抗胆碱能药和中枢性抗胆碱能药伍用---外周性抗胆碱能药（例如阿托品）能较好的拮抗外周M样中毒症状，但拮抗中枢M、N的作用弱；中枢性抗胆碱能药（例如苯那辛）有较强的拮抗中枢M、N的作用，而拮抗外周M样症状的作用较弱。因此，两者联合用药才能产生最好的抗胆碱能作用。最新的研究表明，有机磷农药中毒时，中枢N受体首先被积聚的ACh激动，然后很快发生脱敏反应，即N受体不再被ACh激动。脱敏的N受体能改变M受体的构象，从而改变M受体的兴奋性，M受体对ACh更加敏感，对M受体的拮抗剂（如阿托品）的敏感性降低。最终结果是脱敏的N受体增强了ACh对M受体的作用，而减弱了M受体拮抗剂的作用。此研究结果进一步阐明了外周性抗胆碱能药和中枢性抗胆碱能药联合应用的必要性。
3. 足量用药。药物只有在血液中达到一定浓度时才能产生最好的疗效。治疗有机磷农药中毒时，首次足量给予抗毒药疗效高恢复快，可减少重复用药次数和用药总量。
有机磷农药中毒的早期的死亡原因是M样中毒症状支气管痉挛和支气管分泌物过多导致的呼吸道阻塞，轻则呼吸困难，重则窒息致死。因此，应迅速给予足量的外周抗M作用强的药物（如阿托品），以解除支气管痉挛和终止支气管分泌。但足量用药不等于过量用药，抗胆碱能药足量的指标是M样症状消失（首要的是支气管痉挛解除和支气管分泌停止）并出现“阿托品化”的指征（口干、皮肤干燥及心率增快到90 -100次/min），瞳孔大小、颜面潮红和神志变化不能作为达到“阿托品化”的指标。有机磷农药中毒应用阿托品治疗后，有多种因素可使瞳孔不扩大，眼睛局部染毒就是一个明显的原因；足量给予阿托品后可出现颜面潮红，但过量阿托品可出现颜面苍白；过量的阿托品也可使神志改变，轻则躁动、谵妄，重者昏迷。因此，不能以瞳孔大小、颜面潮红和神志变化作为达到“阿托品化”的必需指标，否则常导致阿托品严重过量，发生阿托品中毒或死亡。但也要注意，足量的另一种含义是合适的剂量，不是过大的剂量。剂量适当则疗效好且无明显副作用，剂量过大会出现胆碱能神经兴奋的表现，而认为中毒症状加重需加大剂量，导致产生恶性循环。M受体M1M2、M3⋯等亚型，胆碱能神经末梢突触前膜的M2受体起一种负反馈调节作用，控制着神经末梢ACh的释放。阿托品无选择性的作用于各M受体亚型，阿托品过量后，除阻断ACh对突触后膜M受体的作用外，并阻断了ACh对突触前膜M2受体的负反馈调节作用。负反馈调节作用被阻断，则导致神经末梢释放ACh增多。另一方面，过量的阿托品可抑制ChE活性，使ACh进一步大量积聚于突触间隙。而大量的ACh将使中毒病人发生肺水肿、脑水肿等类似严重有机磷农药中毒的症状。
 肟类重活化剂氯磷定首次应给予足量（负荷量）静脉注射或肌肉注射。氯磷定的有效血药浓度为4mg/L，最高作用浓度为17mg/L。首次肌肉注射给药0.5g，血药浓度可达到4mg/L，给药"1.5-2.0g可达到15mg/L。而且只有首次静脉注射或肌肉注射才能过到有效血药浓度，静脉滴注由于给药速度慢，药物半衰期短、排泄快，达不到有效血药浓度。氯磷定的足量指标是外周N样症状（如肌颤）消失，血液ChE活性恢复至正常的50%-60%以上。一般抗毒药的首次给药剂量应下表，亦可根据病情调整用量。

4. 重复用药。有机磷农药进入机体后，在体内的生物半衰期较长，经24-48h至数天才能完全代谢排出体外，中毒剂量较大及洗消（洗胃或皮肤清洗）不彻底时存留时间更长。而抗毒剂的生物半衰期短，作用时间相对较短，如阿托品为2-3h，肟类重活化剂为1-2h。故必须重复给予抗毒剂以巩固疗效，直至有机磷完全排出为止。但必须根据农药的种类、中毒途径、中毒剂量、中毒者的病情（临床表现、对治疗的反应和ChE活性）及药物的作用时间，间隔不同的时间重复给予适当的剂量，至出现药物足量指征后改用小剂量以维持阿托品化（维持量），不可机械地定时地重复同一剂量，以免药物过量。一般而言，在彻底洗消的前提下，轻度中毒不需重复给药，中度中毒首次足量给药后一般重复1-2次即可，重度中毒首次足量给药后30-60min未出现上述药物足量指征时，则根据上述原则重复给予适当的剂量。
 肟类重活化剂主要根据外周N样症状（如肌颤）及血液胆碱酯酶活性重复给药，因此最好间隔30-60min测定ChE活性一次，以指导用药。近来国外一些作者认为只要使用阿托品，就应同时伍用适当剂量的氯磷定。
 小剂量抗毒药维持阿托品化的剂量和时间，也应根据农药的种类、中毒途径、中毒剂量、洗消是否彻底及中毒者的病情（临床表现、对治疗的反应和ChE活性）而定。如口服乐果中毒、剂量较大、长时间昏迷、对重活化剂反应较差及ChE活性较低，抗毒剂的维持剂量要大些，时间可长些（5-7d）。一般来说，当中毒患者经急救治疗后，中毒症状基本消失，血液ChE活性稳定在50%-60%以上，即可停用抗毒剂。因为长期应用小剂量阿托品也可引起神经突触和靶器官中M受体上调，且使M受体对ACh的敏感性增加，导致出现阿托品依赖现象或植物神经功能紊乱。

二、有机磷农药中毒救治中应注意的其他问题

1. 彻底清除未被机体吸收进入血流的毒物。消化道中毒的洗胃，一次不彻底可进行多次；服毒量大时，首次洗胃后保留胃管，间隔3-4h再次洗胃。体表皮肤染毒以肥皂（或碱面）、清水清洗，并注意隐蔽部位（毛发根部和指甲下）的清洗。眼睛染毒以大量2%碳酸氢钠或3%硼酸或清水冲洗。
2. 不要忽略了综合对症治疗。重度有机磷中毒常发生许多并发症，如酸中毒、脑水肿等可影响“阿托品化”指征的出现，常导致阿托品用药过量。大量清水洗胃引起的低钾血症，可导致室性心律不齐。并发的呼吸、循环衰竭如不及时处理，则抗毒剂来不及产生作用病人即已死亡。
3. 治疗急性期过后的中间型综合征。急性有机磷农药中毒经救治后，胆碱能危象症状消失，意识清醒或未清醒，即中毒后1-4d，又出现第III-VII、IX、X对颅神经支配的肌肉出现肌无力和呼吸肌麻痹，导致呼吸困难和衰竭。此种情况多发生在重症中毒及早期重活化剂用量不足的患者，治疗主要是应用人工机械通气及必要的对症治疗。有作者建议在应用人工机械通气的同时给予突击量氯磷定，用法为：每1h肌肉注射氯磷定1g，连续3次；后每2h注射1g，连注3次；而后每4h肌注1g，直至24h。24h后，每4-6h肌注1g，连用2-3d。
思考题：
1.简要叙述有机磷农药中毒抗毒剂的合理使用。
2.有机磷农药中毒救治中主要应注意哪些问题？