【摘要】磷化铝(aluminum phosphide，ALP)是一种具有高毒性的谷物熏蒸剂。在一些发展中国家，ALP的频繁使用导致中毒的患者数量增加。ALP中毒的死亡率极高且目前尚无特效的解毒剂。对急性毒性过程探讨的不断深入引入了新的治疗手段。某些新的可能有效的抗氧化剂有望应用于治疗ALP中毒。此外，重症监护医学的发展促进了持续肾脏替代治疗(CRRT)、主动脉内球囊反搏(IABP)和体外膜肺氧合(ECMO)等技术的临床应用，已有部分成功的AlP中毒救治案例报道。我们对近年来急性磷化铝中毒治疗的研究进展进行综述。

磷化铝(aluminum phosphide，ALP)作为一种低成本、高效能的谷物熏蒸剂在发展中国家得到广泛应用，而其活性成分是磷化氢(phosphine，PH，)气体^[1-2]，ALP中毒病死率可达50％以上^[3]。我国ALP中毒患者并不少见，其中毒途径主要为口服或吸入，口服中毒多为自杀或误服，而吸入中毒多发生于粮仓、工厂或家庭，由于ALP的安全防护不当导致。国内报道ALP中毒病死率为22％～57％^[4-5]，需引起重视。ALP中毒的发病机制尚不清晰，治疗上并无特效解毒药物，且重症中毒患者病情进展迅速，患者极易在短期内发展为多器官功能障碍综合征。

目前，针对ALP中毒主要以综合治疗为主，包括迅速清除毒物减少吸收、使用抗氧化药物减轻细胞损伤、在ICU病房进行强有力的器官功能支持等。我们根据现有文献进行综述，旨在为临床工作者提供可参考的治疗思路。

一、ALP中毒机制

ALP与胃酸接触后释放PH3，经胃黏膜吸收。体外研究表明，PH3对细胞色素C氧化酶复合物Ⅳ具有抑制作用^[6]，有学者提出细胞色素c氧化酶的抑制是ALP中毒的主要机制。但Marashi等同研究发现，细胞色素C氧化酶活力在出血性和感染性休克患者中具有相似水平的下降，细胞色素C氧化酶抑制可能并不是PH3毒性的主要机制。除此之外，部分学者提出了其他可能存在的中毒机制，如活性氧过度生成、细胞内脂质过氧化、心力衰竭、血管壁完整性破坏、溶血、高铁血红蛋白血症的形成及对消化道黏膜的腐蚀作用^[7-12]等。

二、临床表现

口服ALP后常在几分钟内出现恶心、呕吐、胸骨后和腹部疼痛，其后出现呼吸困难、焦虑和躁动等。严重毒性的第一个征兆是在入院的最初几小时内出现顽固性低血压和代谢性酸中毒^[13]。国内在制定《职业性急性磷化氢中毒诊断标准》时，把休克、意识障碍、肺水肿及猝死列为重症中毒的表现^[14]。尸检中最常见的发现包括脑神经变性坏死、肺水肿、肺泡出血、肝细胞变性、肾间质炎性细胞浸润、心肌灶性变性等^[15]。Marashi等^[7]提出血管壁完整性的缺失可以解释PH3吸收后的病理过程，认为大量的血管内液流失，导致顽固性低血容量性休克，而难治性代谢性酸中毒可能是器官低灌注的结果。

三、治疗

因中毒机制尚未完全清楚，针对毒物动力学的治疗方法尚未取得突破性进展，目前仍无特效解毒药物。随着中毒案例报道的增加以及疾病研究的深入，传统的治疗方法有待进一步修正和完善。近年来随着重症监护的发展，特别是器官功能支持技术的突飞猛进，一些新的方法被应用于ALP中毒的临床治疗并涌现出许多成功的案例报道。

1．洗胃：洗胃方式可考虑在传统方法的基础上，同时进行上腹部按压以促进PH3气体排出；有报道1例30岁男性服用10粒ALP后进行全胃肠洗消，并结合各项支持疗法而获救^[16]。ALP中毒患者常使用高锰酸钾溶液(1:10000)、碳酸氢钠和活性炭洗胃，但尚无较强的科学依据。传统认为高锰酸钾洗胃可以将PH3氧化成无毒的磷酸盐，但是从化学角度PH3作为硬亲核试剂发生氧化反应有可能较困难。有研究发现，ALP中毒后使用高锰酸钾洗胃治疗有可能会导致溶血和高铁血红蛋白血症^[17]。此外，因ALP的分子量较小，可能低于活性炭的吸附性能，故使用活性炭洗胃的依据也不充分。杨春爱等^[18]发现，口服ALP中毒早期给予食用油洗胃后持续胃肠减压可明显提高抢救成功率，可能是因为食用油减少ALP与胃液的接触，减少和延缓PH3生成；同时给予持续胃肠减压可以将生成的PH3毒气迅速排出，从而减轻中毒程度。Sanaei-Zadeh和Marashi^[19]也提出含水溶液洗胃能导致更多的PH3气体在胃肠道释放，而蓖麻油洗胃可以抑制这一过程，并加速胃肠蠕动以冲洗毒性复合物。从自我保护的角度，建议洗胃时医务人员可考虑佩戴全面罩型呼吸防护设备，并在通风的环境中进行^[20]。

2．休克的治疗：ALP中毒可能会引起顽固性低血压，目前主要使用去甲肾上腺素、间羟胺、多巴胺或多巴酚丁胺等血管活性药物来治疗，但疗效并不理想。李其禄等^[16]报道对1例口服大剂量ALP中毒患者进行抢救，持续使用多巴胺长达1周，但常规升压药对患者效果欠佳。Marashi^[7]等提出血管壁完整性缺失可以解释重要脏器充血及浆膜腔积液，并可解释其对血管活性药及大量补液的低反应性，这种情况下给予过量的液体会迅速渗透至浆膜腔，而并不能维持患者的收缩压。同样，如果血管通透性增加，那么血管活性药可能并无帮助，且有可能在心脏低灌注的情况下诱发心律失常。基于血管壁完整性破坏的理论，有研究者提出使用羟乙基淀粉对急性ALP中毒患者进行液体复苏，但需注意羟乙基淀粉扩容存在急性肾衰、凝血病等风险^[21]。

针对低血压除常规给予血管活性药物及补充有效循环血容量外，部分学者还提出使用糖皮质激素治疗顽固性低血压^[22]。糖皮质激素可增加交感神经感受器对儿茶酚胺的反应性、有效减轻和控制毛细血管渗漏，对维持血容量起到一定作用，其使用注意要早期、足量、短程。

3．心衰的管理：ALP中毒后氧化应激反应和细胞代谢抑制、心脏组织坏死可导致心脏毒性作用，同时组织低灌注和酸中毒也会引起心功能下降^[9]。针对心衰的治疗包括曲美他嗪、地高辛、极化液等药物^[23-24]，近年来主动脉内球囊反搏(IABP)以及体外膜肺氧合(ECMO)技术也被用于抢救重症ALP中毒合并心衰患者^[25-26]。

曲美他嗪被证实能有效阻止ALP中毒患者心室异位搏动，并能调节细胞氧化代谢。而地高辛被用于治疗ALP中毒主要因为其能改善左心室收缩功能^[27]。一项动物实验研究了血管加压素和米力农对ALP中毒大鼠的治疗作用，发现两者不仅具有短期的心脏保护作用，而且能重建线粒体功能，提高三磷酸腺苷(ATP)水平，减少心肌细胞长期的氧化损伤，保护心肌细胞免受凋亡^[23]。大剂量胰岛素可通过刺激碳水化合物产生能量并恢复心肌细胞内钙流来改善心肌收缩性，一项前瞻性干预性研究发现，接受葡萄糖/胰岛素/钾(GIK)方案治疗的ALP中毒患者死亡率较常规治疗有所下降^[24]。另外，因辅酶Q10在心衰患者中的治疗作用已得到证实。也有研究尝试将其用于ALP中毒时提高心肌收缩力^[28]。

电解质紊乱是心功能不全的参与因素之一。有研究显示大剂量补充镁离子可提高ALP中毒存活率，有报道两例ALP中毒患者补镁后有效终止了房性和室性心律失常^[29]。另一例ALP中毒患者因纠正低钾血症改善了心脏传导阻滞而成功获救^[30]。严重酸中毒情况下，在给予碳酸氢钠的同时应纠正低钾和低钙血症。

Bagheri-Moghaddam等^[25]报道了3例患者同时服用ALP，出现不同程度呼吸循环衰竭，均采用IABP治疗，结果存活1例，故仍无法确定IABP治疗是否有效。研究认为对于存活超过12h且出现持续难治性低血压患者，在其他保守治疗基础上尝试这种干预可能是合理的。

随着重症医学的发展，ECMO被越来越多的用于抢救呼吸和循环衰竭的患者。Sharma等^[26]对1例左室射血分数(LVEF)降至20％并发严重酸中毒的ALP女性患者实施了ECMO治疗获得成功。Mohan等^[27]报道了使用ECMO治疗7例ALP中毒导致顽固性心衰患者，结果5例存活。Mohan等^[31]的观察性研究纳入了45例ALP中毒患者，患者均存在左心功能衰竭(EF值<35％)、严重酸中毒(pH<7.0)和(或)顽固性休克且经常规治疗收缩压仍<80mmHg，其中30例进行了常规治疗，15例在常规治疗基础上行ECMO治疗，结果发现两组院内病死率分别为86.7％和33.3％。上述研究显示，ECMO治疗可能给重症ALP中毒患者带来新的希望。

4．代谢性酸中毒的治疗：有学者认为ALP中毒相关的代谢性酸中毒主要和细胞色素C氧化酶受抑制有关，传统上使用碳酸氢钠来纠正酸中毒。Jaiswal等^[32]通过静脉输注碳酸氢钠的办法来纠正ALP中毒后严重代谢性酸中毒，发现存活组和死亡组之间的碱剩余和pH值并无差异，提示即使积极的纠正酸中毒，患者预后仍较差。输注碳酸氢钠后虽循环酸中毒一定程度上得以纠正，却往往伴随细胞内酸中毒的加重，依靠输注碳酸氢钠来纠正ALP中毒相关酸中毒可能并不是理想的策略。

ALP中毒患者常常同时存在顽固性休克和代谢性酸中毒，Marashi等^[7]认为严重的代谢性酸中毒可能源于全身性的组织低灌注。当动脉血pH值<7.0时应纠正严重低血压，而限制静脉使用碳酸氢钠。有研究发现，羟乙基淀粉联合晶体液可解决休克症状并改善组织灌注，可减轻代谢性酸中毒^[21]。

持续肾脏替代治疗(CRRT)能够改善内环境并降低血乳酸水平。王定良等^[33]道15例中重度ALP中毒患者采用CRRT治疗，存活8例。目前，尚无证据表明CRRT能够提高ALP中毒存活率，但可纠正严重酸中毒和稳定内环境，Bashardoust等^[34]还报道了2例发生严重酸中毒的ALP中毒患者采用腹膜透析的方法获得救治成功。

5．抗氧化治疗：ALP中毒患者细胞色素C氧化酶的非竞争性阻断导致氧化磷酸化和细胞呼吸的抑制，引起氧自由基的过量产生。同时发生的还有因过氧化氢酶抑制以及谷胱甘肽下降导致的细胞膜功能障碍^[8]。针对上述过程，一些具有抗氧化作用的药物被用于ALP中毒的治疗^[3]。目前，使用较多的药物有细胞色素C、硫酸镁、还原型谷胱甘肽、维生素C等^[4]，一些新型的抗氧化药物也逐渐用来治疗ALP中毒。(1)N-乙酰半胱氨酸(NAC)：ALP中毒后常伴随血浆谷胱甘肽(GSH)浓度降低，因此NAC可作为综合治疗的一部分。Tehrani等^[35]在一项前瞻性随机试验中发现，NAC可降低急性ALP中毒患者气管插管率和死亡率，并缩短住院时间；Oghabian和Mehrpour^[36]研究发现，NAC成功地作为抗氧化剂治疗ALP中毒。也有研究发现，给予ALP中毒治疗组静脉注射NAC治疗，结果显示治疗组死亡率为87.5％，安慰剂组为88.5％，认为NAC抗氧化治疗对于严重ALP中毒者作用并不明显^[37]。(2)维生素E：维生素E作为抗氧化剂被广泛应用于临床。有研究发现，一名21岁男性摄取3g ALP，采用常规方法与抗氧化剂维生素E、维生素C和NAC的组合，成功获救^[35]。另一项研究纳入36例ALP中毒患者，治疗组在接受支持治疗(硫酸镁4-6g/d，葡萄糖酸钙4g/d，充分补液，去甲肾上腺素升压)基础上加用维生素E(400mg/IM，每12h)。结果显示，治疗组和对照组死亡率分别为15％、50％，且治疗组最初24h收缩压明显增加，血浆丙二醛(MDA)水平明显降低，并且维生素E给药减少了气管插管的需求和机械通气时间，提示维生素E结合支持疗法对急性ALP中毒治疗有效^[38]。(3)硫酸镁：ALP诱导的氧化应激能够引起镁和镁依赖的GSH的短暂下降，导致对氧自由基诱导的损伤敏感性增加以及脂质过氧化水平升高，而接受补镁治疗的患者临床指标得到明显改善^[39]。为揭示硫酸镁的作用机制，另一项动物研究发现给予镁离子能够改善ALP中毒大鼠的血压和心率，同时补镁可以降低脂质过氧化反应，并改善线粒体功能^[40]。(4)碘塞罗宁：有研究发现，口服碘塞罗宁能明显改善ALP中毒患者收缩压、动脉血pH值和总巯基分子，可减少脂质过氧化，并防止总抗氧化能力下降^[41]。因此，碘塞罗宁可能是治疗ALP中毒的有希望的辅助疗法。

有临床研究认为，褪黑素和椰子油同样可作为ALP中毒的有效治疗方法^[8,42]。另一些动物实验则支持亚硒酸钠、月桂叶提取物、6-氨基烟酰胺可作为潜在的抗氧化药物治疗ALP中毒^[43-45]。抗氧化剂理论上可能有利于降低ALP中毒患者毒性反应，但目前抗氧化剂的研究结果之间存在差异，仍需要更加深入的研究来评估药物的有效性。

四、小结

ALP中毒的发病机制尚未完全阐明，尚无法从根本上控制中毒症状。目前ALP中毒仍以综合治疗为主，其目标是克服中毒导致的低血压、严重代谢性酸中毒和器官功能障碍。尽早洗胃是抢救成功的关键一步，以植物油洗胃值得借鉴；目前虽无有效的解毒剂可用，但一些具有抗氧化作用的药物如N-乙酰半胱氨酸、维生素类、硫酸镁等在临床决策中仍可作为选择。随着重症医学的发展，呼吸支持、血液净化、心脏辅助装置等器官功能支持手段的应用给重症ALP患者提供了更多存活的机会，尤其是ECMO救治带来的曙光，或许可以唤起我们对ALP中毒的重新认识。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

文章来自：陆明峰,聂时南.急性磷化铝中毒的治疗进展[J].中华劳动卫生职业病杂志,2019,37(11):877-880,封3. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-9391.2019.11.021.