长效抗凝血灭鼠药(Long-acting anticoagulant rodenticides，LAARs)根据分子结构可分为双香豆素类和茚二酮类，根据出现时间可分为第一代和第二代长效抗凝血灭鼠药，以溴敌隆为代表的第二代长效抗凝血灭鼠药为我国市面上流行的主流灭鼠药。LAARs主要通过人体消化道摄入引起中毒，中毒后以全身各器官组织的出血为主要表现，例如血尿、鼻衄、颅内出血等，同时伴有凝血指标的异常。其特效解毒剂为维生素K，使用上分为早期大剂量冲击治疗和后期小剂量维持治疗。现就LAARs的基本情况、中毒机制、临床表现和诊断、治疗进展进行综述。

1 LAARs的概述

 老鼠有很强的记忆力，当熟悉的环境中改变一部分，立即会引起它的警觉，它不敢向前，经反复熟悉后才敢向前，如果在此地受过袭击，它会长时间回避此地。此为老鼠对于灭鼠药拒食性的基础。华法林无色无味，具有延迟的毒性效果，降低了鼠拒食性，其独特的特性使其成为理想的灭鼠药。另外华法林有高效的解毒剂，如果有牲畜误服，可用维生素K解毒^〔1〕。20世纪50年代到60年代，开发出比华法林毒性强、半衰期长的灭鼠药，称为长效抗凝血灭鼠药。根据分子结构，可分为双香豆素类和茚二酮类。1960年，发现有的老鼠对华法林耐药，而到了1965年，发现有的老鼠对当时所有的LAARs均耐药，研究者发现其耐药机制，包括增加代谢率，对维生素K环氧化物还原酶(VKOR)可逆性抑制，对维生素K环氧化物还原酶的亲和力够。研究人员将4－羟基香豆素上的甲基用长苯基侧链取代后，成功解决了耐药性，并通过增强其脂溶性和对肝组织及肝药酶的亲和力从而增强了毒力和半衰期，从此出现了第二代LAARs或者叫做超级华法林^〔2〕。

2 LAARs中毒机制及机体维生素K循环

 维生素K依赖的凝血因子FII、FVII、FIX、FX以及抗凝血蛋白质PC、PS在其翻译后需要将其N末端富含的谷氨酸残基侧链羧基化形成γ-羧基谷氨酰残基，从而发挥正常的凝血功能，此过程为翻译后修饰。该反应由γ-谷氨酰羧化酶催化完成，反应所需的氢离子由维生素K氢醌型提供，其本身则被氧化为维生素K2，3-环氧化物。维生素K2，3-环氧化物在VKOR的作用下生成维生素K醌型，接着在维生素K醌型还原酶参与下形成维生素K氢醌型，此过程称为维生素K循环，该反应的限速酶是VKOR。LAARs为维生素K拮抗剂，通过抑制VKOR活性，从而干扰正常机体维生素K循环，影响维生素K依赖的凝血因子翻译后修饰过程，导致维生素K依赖的凝血因子缺乏，最终引起机体凝血功能障碍^〔3〕;另外，溴敌隆的分解产物亚苄基丙酮还可以进一步损害毛细血管壁，使毛细血管壁通透性增强，从而加重出血发生率^〔4〕。

3 LAARs中毒的临床特点及诊断

 根据美国毒物控制中心2003年的数据显示^〔5〕，LAARs中毒途径包括经皮肤(3.3%)、经呼吸道(1.0%)、经口(95.0%)，其中以经口途径为主。LAARs不能阻止已经活化的凝血因子发挥作用，只能当体内维生素K依赖的凝血因子耗竭后，才导致凝血障碍。维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X及抗凝蛋白质PC、PS的半衰期分别为60h、4～6h、24h、48～72h、8h、30h，因此LAARs中毒后症状多出现在接触毒物后的第3－9天^〔6〕。LAARs中毒后可出现全身各组织器官的出血，包括消化道出血、阴道出血、颅内出血等，King等人^〔7〕对174例LAAR中毒患者的临床表现进行了分析，其中出现率较高的是血尿(59.34%)、牙龈出血(52.30%)、鼻衄(41.24%)、消化道出血(40.23%)、自发性瘀斑(38.22%)。大多数LAARs中毒后以器官组织出血为主要表现，但也有的病例表现为血栓形成，Franco等人^〔8〕报道了1例大隆中毒，患者为48岁女性，接触大隆后出现腹痛、血尿和腿痛，实验室检查发现国际标准比率(INR)升高，但辅助检查却发现下肢深静脉血栓形成。在另外1例氯鼠酮中毒的案例中^〔8〕，患者出现了颅内静脉血栓形成，随后引起意识障碍，最后因脑出血引起脑疝而死亡。LAARs中毒引起血栓的机制可能是早期抗凝蛋白的缺乏，引起促凝系统相对亢进所致。还有的LAARs中毒症状比较罕见，例如关节腔出血^〔9〕、流产^〔10〕、肠梗阻^〔11〕。由于毒物接触史往往比较隐秘以及症状表现多种多样，缺乏特异性，且具有延迟性，临床上对于LAARs中毒诊断比较困难，误诊率较高。因此，对于1名怀疑凝血功能障碍的病人，应该首先检查凝血酶原时间(PT)、部分活化凝血酶原时间(APTT)以及INR，如果检查结果异常，应进一步评估凝血因子含量。一般情况下，通过毒物接触史以及维生素K依赖的凝血因子含量下降，往往能诊断LAARs中毒，进一步的检查如维生素K水平、维生素K2，3-环氧化物水平、尿γ羧基谷氨酸水平均有助于LAARs中毒诊断，必要时也可行毒物检测明确诊断。

4 LAARs中毒的治疗

 美国LAAR中毒院外救治指南^〔5〕推荐:对于使用LAARs自杀的病人，无论其摄入剂量大小，均应立即送入医院救治;对于无意中摄入＜1mg有效成分的任意一种LAARs的患者，只需在家中观察，不需要去医院检查凝血功能;而无意中摄入≥1mg有效成分的任意LAARs的患者，即使无症状，也应该在48～72h内去医院检查凝血功能;对凝血功能的检测应先于维生素K的治疗。对于送入医院的明确诊断为通过摄入LAAR引起急性中毒的患者，治疗原则包括阻止毒物继续吸收、消除已吸收毒物、应用特效解毒剂、对症支持治疗。

4.1 阻止毒物继续吸收  包括催吐、导泻(可用20%甘露醇60～100ml口服)、洗胃(建议用冰水，同时观察是否有胃出血)、口服活性炭。活性炭是内部有许多小孔的细小颗粒，表面积大，吸附能力强，不被胃肠道所吸收，无刺激性，常用于各种胃肠道毒物的清除。王明良等人^〔12〕研究发现，尽管活性炭的应用可以降低染毒家兔血中溴敌隆浓度，但并不能显著改善家兔的凝血功能和死亡情况，其认为溴敌隆有可能通过肝肠循环回到肠腔，建议采用活性炭多次给药途径。赵丹玭等人^〔13〕研究了分别经2倍和4倍LD₅₀的溴敌隆灌胃染毒致死犬体内溴敌隆及其代谢物苄叉丙酮在各器官组织的分布，发现两组中溴敌隆和苄叉丙酮在胆汁和尿中的浓度明显高于其他器官组织。基于以上研究，考虑溴敌隆分子量大，脂溶性高，在胆汁中含量高，笔者高度怀疑其体内代谢存在肝肠循环。然而国外有案例报道称对于大隆中毒的患者予以小剂量多次喂服活性炭(25g，1次/4h)并不能影响维生素K治疗的持续时间^〔14〕。笔者认为这主要是由于活性炭的治疗时间窗太窄，一般在摄毒后30～60min以内服用活性炭效果最好，而LAARs中毒的诊断困难、误诊率高，很难在最佳治疗时间窗内服用活性炭治疗。同时活性炭与毒物的吸附是可逆的，其在肠道滞留时间长，可能会导致已吸附的毒物再次入血。

4.2 消除已吸收毒物  主要是血液净化技术的运用，包括血液透析(HD)、血液灌流(HP)、连续肾脏替代治疗(CRRT)及血浆置换等。HP是将患者动脉血引入储有吸附材料的血液灌流装置，通过接触血液使其中的毒物、代谢产物被吸附而净化，然后再回输体内。临床上开展血液灌流常用的灌流器为RA树脂血液灌流器，其吸附剂一般为:苯乙烯或二苯乙烯苯聚合而成，由于这种物质特有的性质，使其主要吸附分子量为500～5000的中分子物质，而溴敌隆的分子量为527.41，所以适合用血液灌流^〔15〕。其他LAAR如大隆、氟鼠灵中毒也可以使用血液灌流。在高丽丹等人^〔16〕运用血液灌流救治一例危重溴敌隆中毒患者报告中，其使用HA330灌流器，血流量200ml/min，治疗时间2.5h，连续3次血液灌流结束后血溴敌隆水平分别为1000ng/ml、865ng/ml、550ng/ml，下降45%，说明血液灌流可有效降低血溴敌隆水平。白丽娜等人^〔17〕也做了类似的研究，其认为溴敌隆中毒患者行血液灌流后，单次灌流前后血溴敌隆浓度变化显著(P＜0.01)，且单次清除率为27.4%～36.9%，总清除率为34.1%～89.7%，灌流次数越多，总清除率越高。提示血液灌流对溴敌隆中毒患者的清除效果明确，且反复灌流不良反应小，并能明显缩短病程。CRRT是模仿肾小球的滤过原理，通过对流和弥散来对体内中大分子溶质和炎症介质进行清除，具有很高的溶质清除率。同时，可以矫正酸碱紊乱，调节液体平衡，维持内环境的稳态。刘雅东等人^〔18〕认为溴敌隆中毒机体内炎症与氧化介质的一系列变化是导致机体危重变化的主要因素。虽然目前没有研究评估CRRT用于治疗LAARs中毒的效果，但是使用CRRT可有效清除炎性物质及代谢废物，重建机体免疫稳态和内环境稳态，增加患者康复率。血浆置换疗法也常用于临床，通常拟被清除的致病物质分子量较大，一般大于15000D。溴敌隆脂溶性强，蛋白结合力高，血液中溴敌隆主要以与蛋白结合形成的大分子治病物质，因此血浆置换可迅速清除这部分已与血浆蛋白质结合的毒素，防止对脏器的序贯性损害，缩短治疗病程。刘芳等人^〔19〕观察发现，对溴敌隆中毒病人给予血浆置换合并维生素K₁后，病人病程明显缩短，显著降低复发率。

4.3 应用特效解毒剂  主要是维生素K的使用，包括急性期的大剂量(50～800mg/d)冲击疗法以减轻出血症状和恢复凝血功能，以及维持期的小剂量(10～120mg/d)持续疗法以继续稳定凝血功能。目前国内外均没有指南明确维生素K用于治疗LAARs中毒的剂量和持续时间。由于LAARs高脂溶性，蛋白结合力高，对肝组织及肝药酶亲和力高，导致其体内的半衰期特别长，平均治疗时间168d^〔7〕。维生素K的给药途径包括经口、经静脉、肌肉注射、皮下注射。虽然没有研究来评判维生素K的不同给药方式是否影响对于LAARs中毒患者的救治效果，但是Lubetsky等人^〔20〕做了一个前瞻性随机对照研究，来比较经口和经静脉使用维生素K对于使用华法林过度抗凝的病人的效果，发现经静脉途径虽然可以在6～12h内迅速将INR恢复至正常范围，但是12h后两种给药途径效果相当，最终认为口服5mg维生素K的疗效相当于经静脉给药1mg。目前国内维生素K的口服制剂并不是很多，存在一定的获取难度，临床上主要还是通过静脉、肌肉注射、皮下注射的给药方式来补充维生素K。有报道，对于LAARs中毒引起凝血功能差的病人采用肌肉注射的方式补充维生素K可引起肌间血肿^〔21〕。经静脉给予维生素K可引起面色潮红、多发红斑伴瘙痒、腰痛、呼吸困难、胸闷、心慌、低血压等过敏性休克的表现^〔22〕，有人认为出现过敏反应是因为静脉给予维生素K速度过快或者给药前未将维生素K稀释，但是即使是将稀释后的维生素K缓慢经静脉给药，仍然会出现过敏反应^〔23〕。Long等人^〔24〕的研究发现，在维持治疗阶段血LAARs浓度和维生素K的剂量并不存在显著的剂量效应关系，即并不是血毒物浓度越高所需的维生素K的剂量就越大，同时，单纯加大维生素K剂量也不能缩短PT恢复正常所需时间。在维持阶段，维生素K的剂量随着VKSTT(vitaminK1 sustained treatment time)延长有下降的趋势，进一步的研究后，其提出了LAARs中毒后的标准化治疗曲线，对于指导治疗具有显著意义。

4.4 对症支持治疗  包括新鲜冰冻血浆的使用、酚磺乙胺及氨甲苯酸等的使用、凝血酶原复合物的使用、镇静药的使用等其他对症支持治疗。值得注意的一点是，在LAARs中毒治疗的过程中，除了治疗出血症状外，还要警惕血栓形成。对于LAARs中毒后有出血症状并存缺血性脑卒中或下肢深静脉血栓形成时，在迅速恢复凝血因子水平后，应早期进行抗凝治疗，以改善预后^〔25〕。

参考文献（略）

DOI:10.13704/j.cnki.jyyx.2018.08.040