抗凝血化合物在全球大部分地区中都是最常用的灭鼠剂。控制啮齿类动物数量是人类健康事业中不可或缺的工作，但如果灭鼠化合物也可使人类和家畜中毒，这份工作就要面对种种困难。理想的灭鼠剂应在小剂量时即对啮齿类动物产生剧烈毒性，但同时对非目标物种的毒性极低。抗凝血灭鼠剂最符合这一标准。

在20世纪40年代，抗凝血灭鼠剂随着华法林的使用而投入应用。耐华法林鼠类的出现促使研究者们研发了长效抗凝剂，如大隆、溴敌隆及氯敌隆。由于不难获取，抗凝血灭鼠剂在大量使用该药的国家中也是每年最常引起灭鼠剂中毒的原因。

全世界绝大多数抗凝血灭鼠剂暴露都发生于年幼儿童，他们一般仅摄入少量灭鼠剂，并且不会发生严重的凝血病。但故意暴露或职业性暴露引起凝血病的概率要高得多。

华法林和杀鼠醚等第一代抗凝剂自20世纪40年代以来就已用作灭鼠剂。然而，耐华法林鼠群的出现促使了人们研发出了第二代药物并开始使用，这些药物具有多环侧链和更强的脂溶性，因此效果更强且作用时间更长。啮齿类动物可能需要多日摄入华法林才会死亡，但第二代药物通常仅需1日暴露即可致死。

第二代抗凝血灭鼠剂也称为“超级华法林”或“长效”药物，包括：

●4-羟基香豆素衍生物：大隆(D-Con)、溴敌隆、联苯杀鼠萘和氟鼠灵

●茚二酮衍生物：氯敌鼠和敌鼠。

第一代和第二代抗凝剂都通过抑制维生素K-1,25环氧化物还原酶来发挥作用，该酶在维生素K的重新生成以及后续的维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、S、Z激活(γ-羧化作用)中必不可少。因此，这些药物在大量暴露的情况下也不会立即生效，因为既存凝血因子需要一段时间才会出现水平下降且无法补充。在暴露于抗凝血灭鼠剂之后，凝血病的实验室证据通常要延迟24-48h才能获得。 (参见“维生素K与γ-羧基谷氨酸的合成及功能”和‘毒物代谢动力学’)

●吸收：华法林和长效抗凝血剂口服后都吸收良好，且蛋白结合率高。其多由肝脏p450代谢。职业性暴露中也可发生吸入吸收。在长期皮肤暴露的成人以及一起华法林污染爽身粉引起的致命性新生儿流行疾病中都出现过经皮肤吸收。然而，中毒伴凝血病最常在摄入后发生。

●起效：凝血病发作需要凝血因子活性降至正常值的30%以下。凝血因子Ⅶ是血浆半衰期最短的维生素K依赖因子(3-5h)，该因子大量减少会引起凝血病最初的征象。凝血病的实验室证据常常在暴露后的48h内变得明显，包括PT、 INR升高以及凝血酶原水平下降；但长效灭鼠剂中毒可能有长达数日的显著潜伏期。第二代药物作用时间更长的原因很多，包括蓄积于肝脏、脂溶性强和清除延迟。

●作用持续时间和清除：作用持续时间取决于特定化合物的清除速率。虽然药物动力学会在过量时发生不可预测的改变，但华法林的清除半衰期远短于长效抗凝剂，而各种长效抗凝剂之间存在显著差异。药物过量时，华法林遵循一级动力学消除曲线，半衰期为21.7h。第二代抗凝血剂过量时表现为饱和度依赖的零级动力学消除。大隆过量时的半衰期呈双相模式，初始值为0.75日，随后的半衰期范围是16-62日。

抗凝血灭鼠剂摄入剂量和血清浓度之间的关系无法预测。预计成人中高达1mg/kg或儿童中高达0.7mg/kg的华法林单次过量几乎不会造成影响；这相当于儿童中的常见摄入量，即不足1小包的低浓度抗凝血灭鼠剂。PT可能会在24h内上升，并在5日内恢复正常。长效抗凝血剂的剂量-反应关系更难预测。

在采集病史的过程中，临床医生应确定下列内容：

●摄入的具体药物

●摄入量

●摄入的时间

●是否同时摄入了其他物质

在评估病因不明的自发性出血患者时，临床医生应当对故意摄入或给予抗凝血灭鼠剂保持高度警惕。在蓄意投毒、做作性障碍（Munchausen综合征）或儿童医学虐待（代理型Munchausen综合征）病例中，这些药物都是已得到充分描述的致出血手段。怀疑这些诊断时，可检测抗凝血灭鼠剂的具体水平来确定是否存在暴露。

对于暴露于抗凝血灭鼠剂的患者，应评估其生命体征并进行全面的体格检查。在暴露后24h内接受检查的患者尚未发生凝血病，故不应预期其会有瘀斑或出血的征象。

大量摄入抗凝血灭鼠剂的原因通常为自杀，一般是青少年或成人摄入诱饵药丸。大量摄入可引起长时间严重抗凝，伴严重或危及生命的出血，包括开始于暴露后24-48h的胃肠道、泌尿生殖道和颅内出血。暴露后最常发生严重出血的部位是肉眼血尿伴腹部或腰痛。在摄入第二代药物后，凝血病可能会持续数月，患者或许会反复出血。

大量出血的患者可能会出现失血性休克的体征（如苍白、心动过速、呼吸过速、脉压变小和低血压），颅内出血患者则可能会出现颅内压升高的体征（如心动过缓、高血压、不规则呼吸、昏迷和局灶性神经功能障碍）。 长期反复摄入的患者可能还有瘀斑和轻微出血或大出血的征象。

急性或慢性暴露：对于暴露于抗凝血灭鼠剂的患者，实验室评估会根据估计摄入量和暴露的类型而异。我们提倡医生请区域中毒控制中心协助确定摄入的剂量是否有毒。

建议的方法如下：

●无毒剂量暴露：若儿童或更大龄患者显然是在无意中摄入无毒剂量的抗凝血灭鼠剂且未接受抗凝治疗，则无需实验室评估。过去有部分专家建议在48h时为所有此类患者检测PT和INR，其依据是有小规模病例系列研究证明凝血病偶有发生。但区域性中毒控制中心在过去的40年间记录了数千例不超过1小包的抗凝血灭鼠剂摄入事件，并无一例暴露引起过严重出血。若正在接受抗凝治疗的患者无意间暴露于少量抗凝血灭鼠剂但并无症状，则应评估基线PT和INR，并在暴露48-72h后复查。

●无意间暴露于有毒的剂量：若患者无意间暴露于有毒剂量但并无其他问题且未接受抗凝治疗，则需在暴露48-72h后评估PT和INR。若患者正在接受抗凝治疗，或存在可能与凝血异常相关的基础躯体疾病，则应在摄入后尽快实施PT和INR基线评估，并在暴露48-72h后重复检测。

●故意或长期暴露–患者存在故意或长期摄入时，无论报告的摄入量是多少，推荐在急诊科初诊时检测PT、INR和aPTT。虽然这些指标在摄入抗凝血灭鼠剂后的短时间内正常，但检测可提供基线结果。急性暴露后应在36-48h时重复检测PT和INR。经口摄入可能会引起抗凝和/或出血，PT和INR通常会在摄入12-24h时出现异常，并在36-72h时达到峰值。如果暴露36-48h后仍无凝血病或出血，则无需进一步检测。对于自杀的患者，还应根据其临床表现来实施针对同时摄入物质的实验室检查，且即使没有症状也应评估对乙酰氨基酚的水平。

●凝血病或出血患者：灭鼠剂所致凝血病的特征是PT和aPTT延长及INR增大。

体格检查发现出血证据或实验室检测发现凝血病证据时，应进行额外的检测，包括：

•全血细胞计数和分类计数

•为输注血液制品行血型鉴定和血液筛查，存在明显出血时进行血型鉴定和交叉配血

•以尿液试纸尿干化学检测识别尿血

•血浆纤维蛋白原和血清纤维蛋白降解产物

•大便愈创木脂试验

可能还需要根据具体的出血部位进行其他实验室检查或影像学检查，例如针对泌尿生殖道大出血的电解质、血尿素氮、血清肌酐检测和腹部超声或CT，针对颅内出血的头部CT。

需要注意的是，抗凝剂水平检测很难及时得出结果来指导急性过量的临床管理，其主要目的在于确定有无毒物暴露（如，做作性障碍患者，或在儿童医学虐待或其他犯罪活动中故意给予灭鼠剂）。

标准凝血试验之外的一些指标也可用于评估中毒，包括凝血因子活性、凝血酶原活性和维生素K 2,3环氧化物水平及环氧化物与维生素K1的比值。如果没有明确的灭鼠剂暴露病史，这些试验或许能明确诊断。维生素K 2,3环氧化物水平及环氧化物与维生素K1的比值基本上只在职业性暴露监测中使用。

职业性暴露监测：在工作涉及抗凝血灭鼠剂生产和使用的患者中可出现工作场所暴露，尤其是未适当实施工业卫生措施的时候。工业暴露可导致维生素K代谢异常在暴露停止和凝血病消退之后仍然持续数月。在抗凝血灭鼠剂暴露中，维生素K 2,3-环氧化物水平作为长期标志物的效果可能优于标准凝血指标。维生素K激发后，正常的环氧化物水平应低于30ng/mL。

抗凝血灭鼠剂暴露的诊断依据是病史。因瘀斑和出血等临床表现和/或灭鼠剂摄入36-48h后的检测发现PT和INR增加而确定有凝血病时，即可做出抗凝血灭鼠剂中毒的诊断。患者无暴露史但有病因不明的瘀斑或出血时，从血液中检出灭鼠剂也可确诊。

进行医学评估的指征：不是所有抗凝血灭鼠剂的摄入都需要医学评估。是否需要医学评估取决于具体的临床情况和暴露的毒性。我们认为小于1mg为非中毒量。但大多数抗凝血灭鼠剂摄入病例的确切摄入量都难以确定，而判断暴露有无可能导致中毒的依据是临床情况和摄入剂型。我们提倡在有条件的时候都要请区域中毒控制中心协助确定毒性和是否需要评估。

对于暴露于长效或华法林抗凝血灭鼠剂的患者，以美国中毒控制中心学会发布的指南为依据，具体如下：

●急诊科评估

不管估计的灭鼠剂摄入或暴露量如何，下列患者均应立即转诊至急诊科：

•出血或瘀斑征象

•故意暴露

•大剂量暴露

若能在摄入后1小时内给予活性炭，那么非故意摄入中毒剂量（估计剂量>1mg）或摄入未知剂量灭鼠剂的患者可转诊以接受该治疗。

●门诊评估：下列无症状患者需行门诊评估和实验室检查，检查应于能够在暴露后24小时内提供暴露后监测结果的机构中进行。

•进行抗凝治疗的患者非故意摄入或暴露于长效灭鼠剂：在摄入后尽快检查基线PT、INR和aPTT，并在暴露后48-72小时重复检测。

•妊娠患者摄入灭鼠剂：在摄入当日由产科医师或初级保健医护人员进行评估，并在48-72小时检测PT/INR

•患者非故意性摄入可能有毒的剂量，但无出血和瘀斑：在暴露后48-72小时进行评估并检测PT/INR

●居家观察：摄入了无毒剂量灭鼠剂的儿童和较年长患者不需要医学评估和血液检测，在家观察即可。应告知患者或照料者观察有无出血征象(如，瘀斑、鼻出血、口腔出血、血尿或便血)，并在发现这些征象时就医。多项观察性研究显示，此类患者很少发生凝血障碍或出血。此外，尚无此类患者发生严重出血的报道。

抗凝血灭鼠剂暴露的管理取决于临床表现和估计的暴露剂量。并不是所有摄入了抗凝血灭鼠剂的患者都需要医学评估。

无毒剂量暴露：摄入无毒剂量的健康患者不需要医学评估和实验室检查。

中毒暴露：毒性剂量暴露者应及时评估有无必要行胃肠道去污染，随后根据有无凝血障碍或出血来进行处理。

胃肠道去污染：只要满足下列条件，就推荐摄入中毒剂量抗凝血灭鼠剂的患者口服活性炭：

●精神状态正常且无误吸风险

●估计摄入量大于1mg

●活性炭可在摄入灭鼠剂后1小时内给予

对于摄入灭鼠剂1小时以上才就诊的患者，应根据灭鼠剂的摄入量、活性炭不良反应的可能性，以及有无可能减缓胃排空的其他因素来个体化应用活性炭。摄入灭鼠剂超过2小时后，活性炭就不太可能有明显的益处，但在大量摄入灭鼠剂时可能也需要在较晚的时候应用活性炭，因为此时减少一点点毒性都可能有益。这种有关活性炭的推荐是以间接证据为依据，即活性炭可在毒素摄入后减慢毒素吸收，且可结合华法林和超级华法林等化合物。

目前尚缺乏证据支持在抗凝血灭鼠剂中毒后使用聚乙二醇电解质溶液（经鼻胃管或口胃管，1-2升/小时）进行全肠道灌洗，并且此类灭鼠剂并不具有缓释性毒物代谢动力学。但在患者摄入极大量灭鼠剂或有完整包装的谷物诱饵型灭鼠剂时，此法或许有用。洗胃在抗凝血灭鼠剂中毒的处理中并无用武之地，在一般中毒后的作用也很有限。

无凝血障碍：中毒后48小时凝血检测结果正常的患者没有发生凝血障碍或出血的风险。进一步的治疗应侧重于预防非故意暴露患者中毒，以及故意自伤患者的精神障碍评估及治疗。

有凝血障碍但无出血 ：有凝血障碍但无出血时的管理因灭鼠剂类型不同而异。

●超级华法林中毒：对于无出血的健康患者，应根据PT和INR检测结果进行治疗。INR小于4的无出血患者仅需观察和连续监测。根据这种抗凝水平在华法林抗凝治疗使用者中的经验，患者发生自发性出血的风险较低。然而，应告知此类患者改变活动，以避免跌倒或头部创伤的风险，直到凝血功能恢复正常。

对于INR大于4且无出血的健康患者，我们建议口服维生素K1，而非静脉给予维生素K1，以避免静脉给药的全身性过敏反应风险。关于该治疗的剂量和持续时间尚无一致意见。可采用一日10mg的初始口服剂量并持续监测凝血状态。儿童的初始剂量应为口服1-2.5mg，但也可能需要更大剂量，具体取决于抗凝药的摄入量。病例报告表明，维生素K1的给药剂量为15-600mg/d，持续30-200日，治疗终点相差很大。建议请血液专科医师会诊并转诊至血液专科医师处进行长期治疗。这些患者也需要改变活动，以避免创伤。患者因长效抗凝药中毒而接受治疗时必须在摄入后持续测定凝血参数数周，以确保无凝血障碍或出血复发。该法是依据INR超过治疗水平（>5）、在接受华法林治疗、有更高出血风险的患者中得出的经验。

●华法林中毒：摄入华法林灭鼠剂后，未长期使用华法林且INR大于9的患者应口服2.5-5mg维生素K1，并于24小时重新评估INR，以确定是否需要额外剂量。INR小于等于9的患者出血风险较低，在大多数情况下，避免进一步的华法林暴露即可。然而，出血风险增加的患者可选择1-2.5mg维生素K1。

对于摄入含华法林灭鼠剂且正在进行华法林治疗的患者，应该根据其处方医生的意见和INR的升高程度来调整其治疗方案并口服维生素K1。

有凝血障碍和活动性出血：对于摄入抗凝血灭鼠剂后出血的患者，建议请血液专科医师和医学毒理学家会诊。这些患者需要改变活动，以避免跌倒或头部创伤风险，直到凝血障碍得到控制。

●轻度出血：轻度出血（如少量鼻出血或瘀斑）患者应口服维生素K1。与逆转过量华法林时相比，超级华法林摄入者所需的维生素K1剂量要大得多，持续时间也更长。

●大出血：患者若在抗凝血灭鼠剂中毒后发生危及生命的出血（如人凝血酶原复合物(prothrombin complex concentrate, PCC）或3-因子PCC，以及重组因子Ⅶa或新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma, FFP）。 如果3-因子和4-因子PCC都没有，则应快速输注FFP。还应静脉给予维生素K1，但这不能立即使凝血功能恢复正常。这一推荐源于有限的观察性证据，研究对象为抗凝血灭鼠剂中毒或华法林过量后大出血的患者。大出血患者应卧床休息。

儿科患者逆转抗凝的药物剂量如下：

•3-因子或4-因子PCC–25-50U/kg，最大剂量为2000U

•新鲜冰冻血浆–15-30mL/kg，单次最大剂量为2个单位（1个单位=200-250ml）

•因子Ⅶa–20μg/kg，无最大剂量（与先天性因子Ⅶ缺乏的用量相同）

•维生素K1–0.3mg/kg静脉给药，单次最大剂量为10mg

消除增强：抗凝血灭鼠剂被吸收后，有关强化清除的疗效数据很少。因此，通常不使用诸如多剂量活性炭、血液透析或考来烯胺等方法。从针对健康成人的小型药物代谢动力学研究和一项使用凝血障碍结束作为终点的病例报告来看，这些方法中只有考来烯胺可以增强胃肠道中华法林或超级华法林化合物的清除。

故意暴露：摄入抗凝血灭鼠剂自伤的患者应在病情稳定并准备出院时进行精神科会诊。被故意喂食抗凝血灭鼠剂的儿童遭受了躯体虐待。为装病而摄入抗凝血灭鼠剂的成人需要转诊至精神科。

注：该药物和剂量仅用于威胁生命的出血。使用维生素K可能发生过敏反应和输血反应。在等待PT / INR期间解冻4U FFP可能合理。PCC将在几分钟内逆转抗凝；由于所需数量的限制，FFP可能需要数小时；维生素K作用需要12-24h，需要维生素K来抵消华法林的长半衰期。随后需要监测PT / INR以指导进一步的治疗。使用前检查产品标签以确认因子类型和浓度。活化的复合物和单因子IX产物（即FEIBA，AlphaNine，Mononine，Immunine，BeneFix）不用于华法林逆转。PCC：未活化的凝血酶原复合物浓缩物；4F PCC：含有凝血因子II，VII，IX，X，S蛋白和C蛋白的PCC；3F PCC：包含因子II，IX和X且仅有因子VII的PCC；FFP：新鲜冷冻血浆；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比率；FEIBA：八因子抑制剂旁路剂。