自2004年我国明令禁止使用剧毒灭鼠药，提倡使用第二代抗凝血杀鼠剂溴敌隆、溴鼠隆后，由抗凝血杀鼠剂所致的中毒患者较以前明显增多；然而，许多临床医生对该类毒物中毒的特点缺乏认识，临床误诊、延诊和漏诊的现象极其普遍。笔者长期从事中毒性疾病的救治工作，已诊治大量抗凝血杀鼠剂中毒的患者，现就目前其中毒诊治中存在的实际问题进行分析和探讨，以期提高临床工作者对抗凝血杀鼠剂中毒的诊治水平。
  1 抗凝血杀鼠剂种类及其中毒现状
  现阶段国内外推荐使用的灭鼠药为第二代抗凝血杀鼠剂，其品种有溴敌隆、溴鼠隆、鼠得克、杀它仗和LM2219，其中以溴敌隆、溴鼠隆推广应用得最为广泛，是目前临床杀鼠剂中毒的主要类型；仅2008年美国中毒监控中心登记的全美此类中毒患者就超过1万6千例。第二代抗凝血杀鼠剂的半衰期长，因品种不同，其半衰期范围为16-220d，其中溴鼠隆的半衰期为56d，溴敌隆的半衰期为24.2d。该类毒物的脂溶性大，容易在肝内聚积且难以排出，又加之半衰期长而有明显的蓄积作用，积累到一定剂量便出现中毒症状。
  第二代杀鼠剂中毒的机制是通过干扰肝脏对维生素K1的利用，抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的生成，导致凝血时间延长；还可通过其代谢产物直接损伤毛细血管，加重出血症状，中毒后数天出现全身性出血。一般来讲，中毒患者经过3~5d潜伏期后，可呈现皮肤淤点淤斑，牙龈出血、口腔黏膜出血、鼻出血、月经过多、阴道出血、黑便、呕血、咯血、血尿、便血、蛛网膜下腔出血、脑出血等，还可出现腹痛、腰腿痛、关节痛、低热等一系列的非特异性症状和体征。总的来讲，患者症状出现的快慢及严重程度取决于服毒剂量的大小，并与其成明显的正相关。如果一次性大剂量摄入，也可在数小时内迅速发病，甚至数天内死亡。
  从目前临床诊治的患者来看，该类毒物中毒呈现如下特点：
  (1)中毒人数在逐年增加；
  (2)中毒可发生在任何时间、任何地点的任何人群，其中，群体中毒事件以家庭、学校及幼儿园居多；
  (3)中毒途径仍以消化道摄入为主，皮肤吸收和呼吸道吸入中毒罕见于职业中毒；
  (4)中毒原因除少量误食和原因不明外，多为投毒和自杀；
  (5)在以鼠类为食物的狐狸体内检出溴敌隆，提示溴敌隆可导致二次中毒；在临床上有传言误食鼠肉替代羊肉串中毒的患者，均未经毒物溯源证实，有待于临床密切关注；
  (6)患者中毒后主要表现为多系统、多部位的出血症状，早期就诊常按出血部位而遍布于各专业科室，尤其以泌尿科、消化科、皮肤科、口腔科居多，因此临床误诊、延诊及漏诊的现象较为普遍。
  2 抗凝血杀鼠剂中毒的诊断
  第二代杀鼠剂中毒的诊断主要依靠病史、临床表现及实验室的检测结果。当今临床诊断第二代杀鼠剂中毒中存在许多问题，主要表现在以下几个方面：
  (1)自杀中毒者刻意隐瞒服毒史；
  (2)误食者为婴儿或低龄儿童时，无法叙述自已病史；
  (3)多次隐匿接触毒物者，患者无法准确描述何时接触过毒物；
  (4)临床毒物检测分析机构缺乏，不能进行毒物的定性定量分析；
  (5)中毒症状广泛且无任何特异性，专科医师的惯性思维首诊考虑专科疾病；
  (6)有些临床医师缺乏中毒性疾病的警觉意识和鉴别诊断能力。
  鉴于第二代杀鼠剂中毒诊断中所呈现的上述情况，笔者结合自身的工作经验，就第二代杀鼠剂中毒的临床诊断思维简述如下。    

  认真询问病史和详细体格检查是准确诊断的前提。无论是哪科医师，接诊患者后，必须明确出血部位在哪里？是单系统的出血还是多系统多部位出血，出血的快慢及程度，出血部位呈现的顺序等，都是进行正确诊断的基础。如单纯血尿就诊的患者，如伴明显腹痛，常拟诊为泌尿系统结石、泌尿系统感染；如为无痛性血尿，则考虑泌瘃系统肿物，甚至肾结核等。如单纯消化道出血，常拟诊为消化道溃疡、食道静脉曲张、息肉及炎症性肠病等。如为多部位或多系统出血，用单一系统疾病难以解释时，应尽快拓展思路，开展针对出血相关的血常规、出凝血功能、凝血因子测定，甚至骨髓穿刺检查等；如仍不能明确诊断，留取患者血液、残存食物等样本进行毒物鉴定，是确定诊断的金标准。然而许多医院不能实施毒物检测，笔者建议急性出血的患者，如血小板正常，凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)明显延长，凝血因子减少或活性下降者，近期未服用抗凝药物，既往无出血病史和类似家族史，无导致弥散性血管内凝血(DIC)的基础疾病；正常血浆能够纠正；在除外肝脏疾病、吸收不良综合征、维生素K缺乏症、凝血因子缺乏症等疾病后，应高度怀疑为第二代抗凝血杀鼠剂中毒，如经过维生素K1治疗有效，则更支持第二代抗凝血杀鼠剂中毒的诊断。
  目前临床诊断第二代抗凝血杀鼠剂中毒的依据包括：
  (1)临床有广泛性多部位出血表现；
  (2)明确或可疑杀鼠剂接触史；
  (3)PT、AFIT延长，纤维蛋白原(Fbg)、肝功能、血小板、D-二聚体正常；
  (4)维生素K1治疗有效；
  (5)凝血因子II、VII、K、X的活性减低；
  (6)血液、呕吐物和(或）食物等样品中检出抗凝血杀鼠剂。
  满足(1)~(3)条即可以拟诊，加(4)条可临床诊断，加(5)和(或）(6)条可确诊。
  3 抗凝血杀鼠剂中毒的治疗
  第二代抗凝血杀鼠剂中毒有特效抗毒药维生素K1，早期诊断并及时合理实施治疗，中毒患者都能痊愈；然而，临床的现实并非如此，仍有部分患者因误诊误治，导致肺、脑、消化道等重要脏器出血或失血性休克而死亡。目前第二代杀鼠剂中毒治疗中存在的问题比较突出，主要表现在以下几个方面：
 (1)抗毒药物的剂型单一，只能注射使用。此类毒物半衰期长，中毒剂量大者，注射治疗时间可长达一年之久，患者难以接受，常自行中断治疗致病情反复；
 (2)缺乏系统规范的治疗方案，尚无统一的中毒程度评价体系。如首次剂量如何选择、治疗时限多长，停药的具体指征等均无明确规定；
 (3)毒物清除无技术规范，疗效缺乏系统基础研究和临床应用验证。
 该类中毒患者一般病史隐匿，待发现中毒时，常常已失去洗胃的最佳时期；只有极少数病史明确的急性中毒者，可使用活性炭、白陶土进行洗胃。研究报道血液净化技术有加速溴敌隆清除之效果，笔者也进行了数例患者的试验性治疗，确实有一定的效果，但还缺乏系统规范的基础研究和临床详实的病例资料的支持，有待于同仁们进一步深入研究。维生素K1仍是抗凝血杀鼠药中毒的特效剂，在治疗过程中应关注患者的个体差异性。其使用剂量范围为10~20mg/d，静脉或肌肉注射，静脉注射甚至可高达800mg/d。大部分患者给予维生素K1治疗1~2d后凝血功能迅速恢复正常。对于服毒量大、临床症状明显、有急性失血导致的晕厥且血液不凝固的重症患者，在常规使用维生素K1的前提下，可输注凝血酶原复合物及新鲜血浆补充凝血因子，用地塞米松或甲强龙、大剂量维生素C减少毛细血管通透性，使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间。
 总之，第二代抗凝血杀鼠剂中毒患者逐渐增多，但中毒病史隐匿，对于无明显原因急性出血的患者，在排除常见疾病的同时，应尽早考虑中毒性疾病的可能。及时留取标本进行毒物检测或使用适量的维生素K1试验治疗，动态监测出凝血功能，维生素K1的具体剂量和疗程取决于凝血时间何时恢复正常。