作者单位:050082 石家庄,解放军白求恩国际和平医院急诊科

通讯作者:侯云生,E-mail:houysh666@sina.com

腈菌唑为一种新型三唑类杀菌剂,化学名称为2-(4-氯苯基)-2-(IH-1,2,4三哇甲基)己睛,是一种麦角甾醇合成抑制剂,具有内吸性、高效、广谱等特点,广泛用于防治各种农作物的真菌感染^[1],尚未发现该农药中毒的相关文献报道,且中毒机制不明确。我院近期收治重度急性腈菌唑中毒1例,抢救无效死亡,现分析报告如下。

1 病例资料

男,56岁。因口服腈菌唑48h,周身发绀1h就诊。48h前被家人发现意识不清,呼之不应,身边有腈菌唑空药瓶,周围有呕吐物,立即送至附近医院,予清水洗胃、导泄、补液、利尿等治疗,患者意识状态未见好转,且尿量减少,实验室检查提示肝肾功能和心肌酶谱异常(具体不详)。1d前出现呼吸急促,脉搏氧饱和度(SpO₂)降至0.80,予无创呼吸机通气。1h前患者出现下颌式呼吸,周身皮肤发绀,SpO₂0.60,考虑合并急性呼吸衰竭,遂急诊就诊我院。家属否认高血压病、糖尿病、冠心病及家族遗传病史。

查体:体温37℃,脉搏116/min,呼吸16/min,血压163/90mmHg,SpO₂0.94。呈浅昏迷状,下颌式呼吸,周身发绀,双侧瞳孔等大等圆,直径2.0mm,对光反射灵敏;双肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音;心律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音;腹软,肠鸣音7/min,肝脾肋下未触及,病理征未引出。急诊予经口气管插管、有创呼吸机辅助呼吸。急查血钾5.52mmol/L;尿素19.71mmol/L,肌酐373μmol/L,丙氨酸转氨酶1920mmol/L,天冬氨酸转氨酶340.2mmol/L,肌酸激酶140440U/L,肌酸激酶同工酶69020U/L,淀粉酶1768U/L。血气分析示:pH7.21,氧分压84mmHg,二氧化碳分压44mmHg,乳酸6.0mmol/L。

诊断:①急性腈菌唑中毒;②急性呼吸衰竭;③代谢性酸中毒;④高钾血症;⑤多脏器功能障碍,予机械通气、有创血流动力学监护、补液、促醒、纠正酸中毒、比阿培南抗感染、乌司他丁及生长抑素抑制炎症反应和胰液分泌、营养支持、还原性谷胱甘肽保肝、兰索拉唑保护胃黏膜、床旁连续性血液滤过(CRRT)等综合治疗。

2d后患者意识转清,可正确示意,复查血气分析示:pH7.279,氧分压90mmHg,二氧化碳分压43mmHg,乳酸2.2mmol/L;血钾4.09mmol/L;尿素11.53mmol/L,肌酐289μmol/L,丙氨酸转氨酶416.8mmol/L,天冬氨酸转氨酶1450.2mmol/L,肌酸激酶21177U/L,肌酸激酶同工酶5231U/L,淀粉酶503ng/ml。胸部CT示:胸廓对称,气管纵隔居中,肋骨未见破坏,双侧肺野可见片状高密度影,肺门不大,纵隔内未见增大淋巴结,双侧胸腔及左叶间见液性低密度影,考虑双肺感染、肺膨胀不良、双侧胸腔积液。

入院第3日患者诉腹胀,查体下腹部压痛明显,未闻及肠鸣音,行腹部超声示:结肠走行正常,肠壁未见明显增厚,全腹肠管稍扩张,较宽处直径约40mm,腹腔未见明显游离无回声区,阑尾区未见异常。遂行腹腔穿刺,抽出草绿色液体10ml,镜检提示粪肠球菌感染,考虑患者合并麻痹性肠梗阻,予间断高渗盐溶液灌肠,同时加用红霉素和替考拉宁抗感染。

入院第5日排草绿色稀便8次,下腹仍有明显压痛,无肠鸣音。后患者精神状态较前好转,呼吸平稳,咳嗽耸肩有力,腹胀改善,每日排褐色黏液便7次,已排气,尿量100ml/d,体温最高达37.8℃,可闻及肠鸣音,考虑肠道感染得到控制,肠功能逐渐恢复,遂停用红霉素和替考拉宁,加量丙氨酰谷氨酰胺以增加营养支持。

治疗12d后成功脱机,偶有左下腹疼痛,无明显腹胀,尿量480ml/d,每日排淡黄色糊状便6次。复查血钾4.09mmol/L;尿素34.6mmol/L,肌酐509μmol/L,白蛋白23.8g/L,丙氨酸转氨酶18.3mmol/L,天冬氨酸转氨酶21.6mmol/L,肌酸激酶50U/L,肌酸激酶同工酶16U/L,肌红蛋白155ng/ml,淀粉酶151ng/ml。患者尿量增多,肾功能损伤较前稍加重,余血清学指标基本恢复正常,故停用乌司他丁。

半个月后患者再次腹胀,无明显压痛,肠鸣音正常,予芒硝外敷及灌肠治疗,但患者腹胀、腹痛仍进行性加重,并排大量暗红色血便,考虑下消化道出血,予止血、调节胃肠功能、保护胃黏膜、抑制胰液分泌,并间断输注浓缩红细胞和血浆。后患者频繁呕血、排柏油样便,血压降至70/45mmHg,血红蛋白降至56g/L,考虑全消化道出血并低血容量性休克,予积极补液、升压、输血等治疗未见明显好转,家属商议后要求自动离院,出院1d后死亡。

2 讨论

腈菌唑纯品为无色针状结晶,浓度为99%,易溶于醇、芳香烃、酯、酮等有机溶剂,难溶于水,在日常农业生产中多配置成25%或40%腈菌唑乳油使用^[2],能抑制细胞膜麦角甾醇的合成,进而损伤细胞膜的结构和功能,最终导致细胞死亡^[3]。动物毒理实验证实,腈菌唑属于低毒杀菌剂,有轻度蓄积性,雄性大鼠急性半数致死量(LD₅₀)>1600mg/kg,雌性大鼠LD₅₀>2290mg/kg,兔急性经皮LD₅₀>5000mg/kg^[4]。

腈菌唑的中毒机制尚不明确。Wang等^[5]研究表明,腈菌唑能扰乱兔肝脏细胞色氨酸的代谢,使色氨酸代谢的中间产物尿犬氨酸含量明显增加,提示激活尿犬氨酸途径可能是腈菌唑毒性的作用机制之一。Stellavato等^[6]研究腈菌唑对人肝癌细胞株Hep-G2的毒性作用,结果显示,腈菌唑能诱导肝细胞脂肪变性,降低肝细胞的再生能力,促使肝细胞凋亡。

目前腈菌唑中毒的临床表现尚不清楚。罗红晔等^[4]使用25%的腈菌唑溶液进行动物实验,发现Wistar大鼠经口食用腈菌唑3h后出现精神萎靡、反应迟钝、大汗、呼吸急促等症状,中毒10h后开始出现死亡。有报道显示,经口食用腈菌唑可致家蚕、蜜蜂、斑马鱼死亡,毒性为中等^[7-10]。本例口服农药时间不十分明确,与家属沟通后考虑患者就诊时服药时间不超过4h,大约口服约150ml,发现时呈浅昏迷状,周围有呕吐物,入院24h后出现喘憋、气促等呼吸系统症状,迅速进展为急性呼吸衰竭,实验室检查提示肝、肾、胰、心脏等多脏器功能严重受损。本例另一突出表现为消化道症状,入院第2日即出现麻痹性肠梗阻和肠道感染,随后出现致命性消化道大出血。与一般农药中毒和重症患者比较,本例肠道症状出现更早、更凶险。在治疗期间,笔者曾考虑伪膜性肠炎可能,但患者早期以腹胀、停止排气为主要表现,腹泻症状不明显,肠液镜检可见粪肠球菌,与伪膜性肠炎的临床特点不尽相同,且肠道功能紊乱和非特异性炎症是导致患者病情恶化的重要因素,推测可能与腈菌唑导致的色氨酸代谢异常有关。

色氨酸是人体不能自行合成、必须从食物中摄取的必需氨基酸之一^[11],是5-羟色胺和犬尿氨酸的前体。90%的色氨酸经犬尿氨酸途径降解,少于1%的色氨酸合成5-羟色胺^[12-13]。超过95%的5-羟色胺分布于胃肠道^[14],通过多元代谢途径及其代谢产物发挥作用^[15],参与调节肠道蠕动和分泌^[16]。腈菌唑激活犬尿氨酸途径,间接引起5-羟色胺合成减少,进而造成肠道功能紊乱,蠕动减少^[17]。Gupta等^[15]研究报道,与健康人群比较,部分炎症性肠病(特别是克罗恩病)患者血清犬尿氨酸水平明显升高,且犬尿氨酸/ 色氨酸比值与肠道炎症活动程度呈正相关。此外,肠道犬尿氨酸的积累也可通过芳香族化合物的活化及其他机制抑制淋巴细胞分化,从而加重肠道局部炎症反应^[18]。

目前腈菌唑中毒尚无特异性解毒药物。本例予促进毒物代谢、机械通气、抗炎、补液、保护重要脏器、血液净化、营养支持等综合措施,初始治疗后患者意识转清,成功脱机拔管,各项实验室指标明显好转,说明治疗有效;后期出现肠道感染,病情急剧恶化,难以控制,最终导致死亡。由于腈菌唑中毒的具体机制尚未明确,结合本例的诊疗经过,笔者认为该农药导致的消化系统损害严重,在中毒早期予综合治疗的同时对肠道功能进行积极的支持和干预十分重要。

综上,加强腈菌唑中毒的基础及临床研究、增强医务人员对该农药中毒的警惕性和认识性是提高治疗水平、降低病死率的关键。

参考文献(略)

文章源自：临床误诊误治2018年9月第31卷 第9期90-92页