 有机锡热稳定剂广泛存在于聚氯乙烯( Polyvinylchloride，PVC) 塑料制品，其合成过程可产生一种剧毒副产物［1］———三甲基氯化锡( Trimethyltin chloride，TMT) 。它无色有腐草气味，遇热易挥发，具有脂水两溶性，能通过呼吸道、消化道以及皮肤等通道产生中毒反应［2］。患者中毒后会产生激动、癫痫、腹泻及低血钾症等多种临床表现，重症者可出现昏迷甚至死亡［3］。PVC 塑料应用广泛，因此TMT 中毒不仅是职业卫生问题，更是环境卫生与人口健康问题。为提高对TMT 中毒的认识，现对TMT 理化性质以及TMT 中毒的流行病学特点、临床表现等方面的研究进展进行综述，以为该类事故的预防和治疗提供指导。 1 TMT 理化性质 TMT 分子式为C3H9SnCl，相对分子质量为199. 27。熔点和沸点均较低，分别为38. 5 ℃ ( 311. 65 K) 和148 ℃( 421. 15 K) ，蒸气压为1. 533 Pa。它的脂溶性优于水溶性，易溶于甲醇、乙酸乙酯和丙酮等有机溶剂，具有一定的腐蚀性［4］。雌雄性SD 大鼠经口染毒半数致死剂量( Median lethal dose，LD50) 均为14. 7 mg /kg，雌性昆明小鼠经口LD50为4. 64 mg /kg，雄性昆明小鼠经口LD50为3. 16 mg /kg［5］，根据《化学品毒性鉴定技术规范》属剧毒化学品。 2 TMT 毒理学特点 2． 1 毒性、蓄积性及代谢动力学 不同物种对TMT的代谢及敏感性有所差异［6］。刘振中等［7］研究发现，雌性昆明小鼠经口染毒LD50( 4. 64 mg /kg) 高于腹腔注射染毒LD50( 3. 16 mg /kg) ，而雄性昆明小鼠则相反( 经口染毒LD50 = 3. 16 mg /kg、腹腔注射染毒LD50 =3. 83 mg /kg) 。但杨晓君等［8］通过灌胃及腹腔注射染毒昆明小鼠，发现2 种染毒途径雌雄性小鼠的中毒表现均明显且LD50相同( 3. 16 mg /kg) 。睢罡等［9］进行了SD 大鼠及昆明小鼠蓄积毒性实验研究，发现TMT对大鼠蓄积明显，其蓄积系数为1. 7; 对小鼠蓄积稍明显，其蓄积系数为3. 8，主要病理损伤器官为小脑、脑 干和脾脏。FUＲUHASHI 等［10］ 发现二甲基氯化锡( Dimethyltin chloride，DMT) 在大鼠和小鼠体内可通过甲基化作用转化成TMT。TANG 等［5］发现DMT 和TMT 均可使SD 大鼠血清钾从染毒后1 h 至7 d 持续降低; 大鼠体内DMT 向TMT 转化率约为0. 8%。武昕等［11］研究发现，SD 大鼠经TMT 灌胃染毒后，TMT 在胃肠道吸收较快，且可通过血－ 脑屏障; 红细胞中TMT 水平最高，心、肝、脾和肾次之; TMT 在组织和血浆中清除较慢，最终经尿液缓慢且较为恒定地排泄。 2． 2 对神经系统的损伤 TMT 的神经毒性主要表现为选择性作用于边缘系统尤其是海马区，造成以学习记忆功能障碍为最突出表现的神经系统损伤［12］; 激活小胶质细胞神经炎症反应引起中枢神经系统病理性紊乱，出现类似慢性神经退行性疾病( 如阿尔茨海默病、帕金森和肌萎缩性脊髓侧索硬化症) 的症状［6］; 改变动物行为和情绪，表现为抑郁、焦虑、惊厥和攻击性等［13－14］。突触囊泡蛋白( Synaptophysin，SYP) 是一种膜蛋白，其参与各种类型的神经递质释放过程，与学习记忆功能关联紧密，TMT 染毒后24 h，与氯化钠给药的对照组相比，实验组大鼠海马和皮层脑区SYP 蛋 白表达降低( P＜0. 05) ，逃逸潜伏期明显增加( P＜0. 05) ［15］。TMT 染毒实验中可见大鼠海马CA1-CA3区/齿状回门区椎体神经元减少及大量胶质细胞活化［16］，但其选择性损伤的具体机制及相关因子仍未完全阐明。KＲADY 等［17］和TOGGAS 等［18］从TMT 敏感的细胞中提取出一种cDNA，其编码的蛋白质stannin( SNN) 由88 个氨基酸构成，可直接与TMT 结合。SNN 可能位于细胞的线粒体和内质网膜上，在脊椎生物系统发育中高度保守［6］。一些钙结合蛋白( 如小清蛋白、钙网膜蛋白) 及组织蛋白酶D 以钙依赖的方式参与神经元损伤的相关过程［19－21］，也为TMT 选择性损伤神经系统的研究提供了线索。赖关朝等［22］研究发现，TMT 可能通过抑制脉络丛上皮神经激肽A 的活力，引起脑脊液电解质失衡从而引起中枢神经系统损伤。目前研究认为，TMT 引起神经元死亡的分子机制包括谷氨酸兴奋性中毒、细胞内钙离子过载、神经传递受损和氧化应激反应( 细胞内活性氧、蛋白羟基化、血红素加氧酶-1 及丝裂原激活蛋白激酶家族的活化等) ［6，23］。此外，TMT 还可直接活化星形胶质细胞和小胶质细胞，诱导炎症因子［白细胞介素( Interleukin，IL) -1、IL-6、肿瘤坏死因子-α、精氨酸酶-1 等］的生成以及水通道蛋白4 的表达增加［6， 23－27］。在斑马鱼胚胎神经发育过程中，TMT 染毒可抑制其神经细胞的分化［28］。生长期大鼠经TMT 染毒可见海马区内源性神经生成减少［29］。成熟动物的内源性神经生成和海马区神经调节系统也会受到一定的影响［6］。中毒后的组织病理学损伤及一系列行为学症状可随时间自发修复。其机制与大脑衍生神经营养因子－胞外信号调节激酶通路可能参与未成熟神经元祖细胞的分化与增殖，并将最终导致TMT 所致海马神经退化的自发修复有关。 2． 3 对肾脏的损伤 OPACKA 等［31］研究发现，TMT造成大鼠近曲小管上皮细胞空泡变性，引起钾离子( K + ) 和碳酸氢根离子排出增加，导致肾小管性酸中毒，且作用与剂量呈正相关。唐小江等［32］研究发现，TMT 引起大鼠低血钾的主要原因可能为肾脏损伤导致排钾持续增多［33］。TMT 抑制肾集合管间质细胞顶膜面的氢离子( H + ) /K + -ATP 酶，尿中K + 重吸收和血中H + 分泌均下降，导致低血钾和酸中毒的发生［34 － 35］。大鼠实验发现H + /K + -ATP 酶的抑制和尿pH 值升高均呈剂量依赖性，这种尿液环境的改变提高了肾结石的发生率［36］。人群调查也表明，长期低剂量接触TMT 可提高肾结石的发生率( P＜0. 01) ［37］。 2． 4 对消化系统的损伤 相关文献研究发现，在大鼠结肠黏膜中，TMT 可以增加细胞内钙离子( Ca2 + ) 从而刺激基底外侧K + 通道，进而诱导囊性纤维化跨膜传导调节因子分泌氯离子增多［38］，这可能是TMT 引起纳差、腹泻和便秘等肠道功能紊乱的机制之一。TMT 对大鼠的肠道推进功能有一定的影响，给予同一剂量( 10 mg /kg) 的TMT 染毒后，1、3 和6 d 后大鼠肠道推进率逐渐减弱，Na + -K + -ATP 酶活力降低( P＜0. 01) ; 分别给予低、中和高剂量TMT 染毒24 h 后，3个TMT 组的大鼠肠道推进率较对照组降低( P＜0. 01) ，其中中和高剂量TMT 染毒组的Na + -K + -ATP酶活力也降低( P＜0. 01) ［39］。该实验结果表明，TMT可对肠道推进功能产生抑制作用，这可能解释了TMT中毒患者出现便秘和腹痛等消化不良的症状。 2． 5 对其他系统的毒性反应 HIOE 等［40］研究发现，TMT 使大鼠免疫系统( 胸腺、脾脏和淋巴结) 衰退，并抑制红细胞和脂多糖类的增长。范攀等［41］研究发现，TMT 可引起大鼠血清、大脑皮质和小脑氧化损伤。刘振中等［42－44］研究发现，TMT 低剂量染毒早期可造成大鼠中毒症状，对血清的过氧化损伤程度较小，对肝脏和肾脏有一定的过氧化损伤作用，低剂量染毒对小鼠肠道推进功能作用不明显，高剂量则产生抑制效应，且能诱导小鼠血清、肝脏产生过氧化损伤，并随着TMT 染毒剂量的增加其损伤程度也增加。YU 等［45］对大鼠末端结肠上皮细胞分泌的研究发现，基底膜面Ca2 + 敏感型K + 通道参与调控TMT 对氯离子分泌的促进作用。在器官型培养的大鼠耳蜗中，半胱天冬蛋白酶介导的凋亡途径参与了TMT 引起的听觉系统损伤［46］。 2． 6 致癌性和遗传毒性 HOLDEN 等［47］研究发现，TMT 的致癌性强于乙醇和丙烯酰胺。LIPSCOMB等［48］用碳-14 标记过的TMT 研究其遗传毒性，给予怀孕大鼠微量的TMT，发现在刚出生小鼠的血液和大脑中检出TMT，其水平与胎龄有关。 2． 7 中毒原因和途径 TMT 中毒原因主要是职业性中毒，中毒人群主要是有机锡稳定剂生产、塑料加工和废旧塑料加工等行业的工人。据相关文献报道，PVC 塑料加工厂中，TMT 水平最高的是制粒和破碎岗位，由于工作场所空气中TMT 水平与工人尿液、血清中TMT 水平呈正相关［49］，制粒和破碎岗位的工人更易发生TMT 中毒。截至2013 年，全球已发生TMT 中毒事故72 起，中毒人数1 867 例，死亡24 例［2］，其中绝大部分的病例都发生在中国。自1998 年起，中国每年都会发生TMT 中毒事故，以职业中毒和生活中毒为主，在各年龄段、各性别都可发生。截至2008 年工业原因中毒占TMT 中毒起数的82. 1% ( 55 /67) ; 工业中毒人数432 例( 占23. 4%) ，死亡14 例( 占60. 9%) ，中毒死亡率达3. 2%。其中，加工废旧塑料导致TMT中毒所占比例最高，死亡率高达21. 4%( 3 /14) ［3］。其他中毒原因还包括实验室中毒、食用污染的猪油或饮用水中毒等。但目前发现实验室中毒仅发生在国外;而食用污染的猪油或饮用水只发生在我国且多为集体发病，中毒人数均较多。由于TMT 为脂溶性和水溶性，可经呼吸道、消化道以及皮肤黏膜等进入体内。唐小江等［3］报道，截至2008 年全球67 起TMT 中毒事故中，由食用污染猪油、饮酒、饮用地下水和地表水等经消化道中毒的有8 起，由刺破皮肤、或合并呼吸道经皮肤中毒的有4 起，其余57 起( 2 起合并皮肤吸收) 均为经呼吸道吸入引起的中毒。可见职业性TMT 中毒一般为呼吸道吸入合并皮肤黏膜吸收等多途径引起。 3 流行病学特点 3． 1 地区分布 我国TMT 中毒事故主要分布在东南沿海经济发达地区( 广东、浙江、福建、江苏) 及与其毗邻地区( 广西、江西、湖南、湖北) ，可能与当地制造产业发达、小作坊设备落后、相关部门监督管理力度较弱、工厂工人文化程度较低和工厂附近居民卫生保健意识较差以及气候炎热致TMT 易挥发等因素相关，目前北方地区明确报告TMT 中毒事故仅见于沈阳地区［3， 50］。在国外，TMT 中毒主要是由实验室事故、反应釜清洗时职业接触或误服等原因所造成，这些病例主要分布在比利时、挪威、美国、加拿大、日本和韩国等国家，非洲和南美洲地区目前并无TMT 中毒事故的报告［6，35］。 3． 2 时间分布 1978—2008 年国外共报道了6 起35例TMT 中毒事故，比利时是第1 个报道TMT 中毒事故的国家［35］。我国报道的第1 起TMT 中毒事故发生于1994 年，村民因食用有机锡污染的猪油而发病［51］。1998 年后，我国每年都会发生TMT 中毒事故，其中大多数发病原因为职业中毒，一部分集体发病为误食误饮有机锡污染的猪油或水［3］。对有明确中毒发生月份的事故进行统计分析发现，各月份都可发生TMT 中毒，但主要集中在5 ～ 8 月［3］，说明TMT 中毒可能与季节有密切关系。原因可能有2 个方面: 首先，夏季温度高，TMT 更容易挥发，使得呼吸道更容易吸入有毒物质; 此外，夏季工人们多穿短袖、流汗量大，肌肤暴露面积增大，使得TMT 经皮肤吸收引起中毒的几率加大。 3． 3 人群分布 TMT 中毒对于性别、年龄和种族的差异性并没有明显关系［3，6］。职业中毒多为中壮年男性，考虑与男性职业选择和体力劳动能力相关; 生活中毒多发生在工厂附近或偏远山区，多为家庭或村民集体中毒，男女比例相差不大，年龄分布广泛，考虑为中毒者文化程度较低、经济卫生条件较差、卫生保健意识较弱等原因所致。 4 TMT 中毒临床特点 4． 1 潜伏期 TMT 中毒的潜伏期差异很大，最短只有1. 0 h，最长可达3 个月无明显症状，这与接触途径和接触剂量有关［3］。急性TMT 中毒潜伏期较短。张巡淼等［52］研究发现，236 例急性TMT 中毒患者中，职业性中毒患者潜伏期为3. 0h～3d; 经口中毒者一般在连续食用1～6d 后出现全身症状，也有少数患者的潜伏期可长达28d。张舸等［53］研究发现，45 例职业性TMT 中毒患者中，因车间内TMT 水平过高，导致经呼吸道吸入中毒者，其潜伏期为2. 0h～8d，平均26. 0 h; 因无个人防护措施经呼吸道吸入和皮肤吸收TMT 所致中毒者，其潜伏期为1. 0～6. 0h，平均2. 3h。 4． 2 症状与体征 根据接触时间，接触者早期会出现头痛头晕、睡眠障碍、四肢乏力、记忆减退、恶心呕吐、胸闷心悸、耳鸣、干咳和纳差等非特异性表现，常被患者自身忽视或被医院误诊［54］; 随着TMT 在体内蓄积，病情迅速发展，出现精神异常、行为异常、抽搐震颤、意识障碍、四肢麻痹甚至昏迷等中毒性脑病的表现［55］。职业中毒患者出现烦躁、精神异常、昏迷和攻击行为等精神行为异常的发生率远高于生活中毒患者［50］; 而生活中毒患者出现胸闷心悸、情感障碍、幻视耳鸣、一过性听力下降、行为异常、失眠焦虑、腹痛便秘、多尿和低血钾麻痹等症状的发生率则较高【56】。 4． 3 实验室检查 TMT 中毒主要引起电解质紊乱、脑电图和心电图异常。唐小江等［3］研究发现，截至2008 年，全球TMT 中毒患者中低钾血症的发生率为68. 3%，脑电图异常的发生率为32. 3%，心电图异常的发生率为26. 2%。王国彬等［57］研究发现，国内411例TMT 中毒患者中低钾血症的发生率为75. 9%，心电图异常发生率为45. 9%。孙道远等［58］研究发现，52 例TMT 中毒患者中低钾血症发生率为84. 3%，脑电图异常发生率为54. 2%。张巡淼等［52］研究发现，TMT 中毒患者低钾血症发生率为86. 8%。以上各报道间差距较大，可能与数据来源和采样日期等多种影响因素有关。TMT 中毒患者的脑电图检查阳性率较高。孙道远等［58］研究发现，在48 例TMT 中毒患者中有54. 2%的患者曾发生脑电图异常，常见有阵发性δ或θ 波、棘波释放，棘波或棘－ 慢复合波，并与中枢神经系统症状有较密切关系，但也有出现脑电图异常而无临床癫痫发作者。然而，TMT 中毒患者的头部磁共振成像和脑计算机断层扫描检查阳性率较低，部分重度中毒患者可见脱髓鞘改变、轻度脑萎缩，大脑、脑干、小脑白质弥漫性病变［52］。TMT 中毒患者的心电图主要表现为窦性心动过缓和窦性心律不齐，还可出现房室传导阻滞、窦性心动过速、T 波异常和复极异常等，但很少出现低钾血症典型的ST-T 波改变和U 波改变［58 － 60］。 4． 4 诊断及鉴别诊断 诊断主要依据明确的TMT 接触史、典型临床表现和实验室检查结果。注意询问患者的职业及毒物接触史，是否为中毒高发人群( 如塑胶厂工人) ，并参考现场职业卫生学调查和TMT 中毒的流行病学特点。因TMT 中毒有一定的潜伏期，如有明确的TMT 接触史，结合典型临床表现即可确诊。早期患者症状不明显，可能仅出现头痛头晕、轻微发热、全身乏力而易误诊为感冒［54］。低血钾需与肾脏疾病、原发性醛固酮增多症和药物性低血钾等相鉴别; 心电图异常需与心肌梗塞和心肌炎等心血管疾病相鉴别; 精神行为异常和脑电图异常需与病毒性脑炎、精神性疾病等相鉴别。胡贵祥等［61］利用固相微萃取－ 气相色谱/质谱在线衍生技术检测尿液中有机锡水平，检测结果的准确度和精密度高且检测时间大大缩短，有助于TMT 的诊断。 4． 5 治疗 职业中毒患者应立即逃离事故现场，及时更换污染衣物，避免与污染源再次接触，以降低中毒几率。当皮肤或眼睛受到污染时，应立即用清水反复彻底清洗。误食者应立即实施催吐、清水洗胃，降低有毒物质在体内的水平。对于急性TMT 中毒，目前尚无特效解毒剂，曾有报道可应用多种金属络合剂如依地酸二钠钙、二巯基丙醇、二巯基丁二酸、青霉胺等及血浆置换法联合治疗，但对驱排有机锡无效［52］。临床治疗以补钾、高压氧、营养脑细胞及对症治疗为主［62］。对于低血钾患者，应在密切关注患者临床症状以及严密检测血钾和心电图变化下早期应足量补钾，常以静脉补钾为主，配合口服，以保证电解质平衡［56］。静脉应用三磷酸腺苷、辅酶Q10 等营养脑细胞和心肌细胞功能，如出现脑水肿可用甘露醇控制［52］; 当患者出现癫痫持续状态时，应首选静脉注射安定、苯妥因钠或丙戊酸钠注射液等抗癫痫药物，以快速缓解症状，待症状控制后再逐步过渡到口服用药，根据患者情况可适量给予镇静剂［63］。接触量较大者，即使无明显中毒临床表现，也应严密观察5 ～ 7 d［59］。据相关文献报道，TMT 诱导的神经变性的作用机制包括有增加乙酰胆碱酯酶活力以及诱导受损的神经元产生活性氧; 基于上述作用机制，可运用迷迭香酸的抗氧化活力和乙酰胆碱酯酶抑制功能治疗TMT 导致的阿尔兹海默氏症，改善患者的认知和记忆能力［64］。 5 结语 综上所述，TMT 中毒的危害越来越受到人们的关注，职业性TMT 中毒已经有了明确的诊断及分级标准。目前国内外对TMT 中毒的研究主要集中在代谢、造模和损伤机制等方面，并取得了一系列的研究成果。但有关职业人群流行病学研究仍有限，且存在不同程度的偏倚，对其临床治疗的研究尚不成熟。本文对TMT 中毒的研究进展进行了梳理和总结，以期对今后国内相关研究的开展提供参考。 参考文献（略）
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