资料来源：Critical Care杂志

原文标题：Hemodynamic consequences of severe lactic acidosis in shock states: from bench to bedside

摘要

乳酸性酸中毒是休克患者常见的生物学问题。实验数据清楚地表明包括乳酸性酸中毒在内的代谢性酸中毒通过各种机制参与心脏收缩性的降低和对血管升压药的血管低反应性。然而，负责这些有害作用的每个机制的贡献还没有完全确定，它们各自对器官衰竭的影响仍然没有明确定义，特别是在人类中。尽管有一些令人信服的实验数据，但没有临床试验确定对血流动力学有害的pH值水平。因此，休克患者乳酸性酸中毒的基本治疗是纠正病因。然而，不清楚是否有症状的pH校正对休克患者有益。最新的Surviving Sepsis Campaign指南不建议在pH≥7.15时使用缓冲疗法，对于pH<7.15也没有推荐治疗。此外，基于高质量的实验和临床证据，不推荐单独使用碳酸氢钠恢复pH值。事实上，碳酸氢盐会诱发二氧化碳的产生和低钙血症，而且都是心血管抑制因子。本综述阐述了休克相关乳酸酸中毒的主要血流动力学后果。尽管缺乏正式的证据，这次审查还突出了各种适应性支持疗法的选择，可能被推定添加到因果治疗，试图扭转休克相关的乳酸性酸中毒的血流动力学后果。15并且不建议pH值<7.15。此外，基于强大的实验和临床证据，单独使用碳酸氢钠不推荐用于恢复pH值。事实上，碳酸氢盐会诱发二氧化碳的产生和低钙血症，都是心血管抑制因子。这篇综述阐述休克相关乳酸酸中毒的主要血流动力学后果。尽管缺乏正式的证据，本综述还突出了各种适应性支持疗法的选择，可能被推定添加到因果治疗，试图扭转休克相关的乳酸性酸中毒的血流动力学后果。15并且不建议pH值<7.15。此外，基于强大的实验和临床证据，单独使用碳酸氢钠不推荐用于恢复pH值。事实上，碳酸氢盐会诱发二氧化碳的产生和低钙血症，都是心血管抑制因子。这篇综述阐述休克相关乳酸酸中毒的主要血流动力学后果。

最近，休克被重新定义为急性循环衰竭时的一种临床状态，此时存在氧利用不足和/或氧输送障碍，导致细胞缺氧。在这种情况下，与休克相关的乳酸酸中毒是休克状态下代谢性酸中毒的主要原因，但不是唯一原因。目前的临床实践考虑将pH≤7.35和血乳酸> 2.0mmol/L及PCO2≤42HHgf为乳酸性酸中毒。而严重乳酸酸中毒的定义尚不清楚。ICU医生通常认为pH <7.2的代谢性酸中毒具有有害的血流动力学效应，需要对症治疗。尽管具有充分的支持性和病因学治疗的最佳治疗，休克和严重乳酸性酸中毒（即pH <7.2）仍然与观察到的约50％的高病死率有关，而对于严重乳酸性酸中毒，PH<7.0时没有生存的报道。

许多研究评估了严重代谢性酸中毒的心血管后果，包括乳酸酸中毒。这些实验性研究表明，严重的代谢性酸中毒通过加剧心肌功能障碍和降低对升压药的反应性而恶化心血管功能。尽管如此，这些发现还没有在人体研究中正式观察到。

病因治疗至关重要，而纠正有症状的乳酸酸中毒仍是一个有争议的问题。碱化对于严重乳酸酸中毒是否有益尚不清楚。Surviving Sepsis Campaign不推荐pH> 7.15的乳酸酸中毒患者中进行对症治疗，目的是改善血流动力学状态。另外，在pH≤7.15时碱化对血流动力学和血管加压药的需求的作用目前还不清楚。然而，尽管其疗效尚缺乏相关结果，但在PH≤7.15的严重酸中毒病例中，碱化仍在广泛使用。

流行病学及严重乳酸酸中毒的后果

乳酸酸中毒是重症监护病人最常见的问题之一。然而，评估乳酸酸中毒发病率和结局的临床研究很少，大多是回顾性或前瞻性的，而且样本量较小。

Jung和他的同事在2011年进行的最有说服力的前瞻性多中心研究指出，研究人群中有6％（200/ 2,550例患者）患有严重乳酸性酸中毒。其中83％的患者接受了血管加压药治疗，病死率为57％。在这项研究中，乳酸血症和乳酸酸中毒纠正的快慢与生存相关。有趣的是，只有18％的病人在入院时合并有轻微的呼吸性酸中毒。
显然，乳酸酸中毒和病死率之间的因果关系尚未建立。例如，在二甲双胍相关的乳酸性酸中毒中，即使pH值最常为7.0左右，观察到的病死率为25％。然而，对于休克期间相同的pH值，无论来源如何，均未报道存活。因此，严重的乳酸酸中毒更多的是促进死亡的因素，而不是死亡的直接原因。乳酸酸中毒可能有助于潜在合并症的失代偿，并因此导致死亡。

如上所述，乳酸酸中毒是休克患者的常见现象，也是高病死率的预测指标。休克相关的乳酸性酸中毒的病理生理学仍然教给医学生是作为氧债或组织灌注不足的直接标志物（A型乳酸酸中毒）。乳酸由丙酮酸和糖酵解途径产生。因此，当丙酮酸生成超过线粒体能力时，乳酸产生就会增加。
以上远远不能解释缺氧诱导的乳酸血症，还涉及许多其他机制，包括在有氧条件下产生（B型乳酸酸中毒）。在静息条件下，人体产生的乳酸总量的一半（1,500 mmol/d）转向肝脏中进行糖异生（Cori循环），而剩余的50％通过氧化进行消耗。此外，肾脏也参与其中。在细胞水平，休克患者肾上腺素能应激后，加速的糖酵解，增加了乳酸的生成。乳酸/丙酮酸比升高是NADH细胞质积累的指标，可用于再生ATP：ADP + NADH+H+= >ATP + NAD。
因此，乳酸/丙酮酸比例的增加似乎更多地是对休克引发的适应性反应，而不是实际的副作用。
在休克患者中，与没有肝或肾功能障碍的患者相比，急性肝或肾功能障碍通常与乳酸清除率下降和血乳酸水平明显升高有关。然而，肝，肾功能障碍不可避免地与休克状态发生关联，在这种情况下，它们对于降低乳酸清除的影响仍不清楚。

乳酸是一种内源性无毒分子和新生葡萄糖过程的能量底物，而在特定情况下却可能是乳酸酸中毒的来源，并可能对器官功能产生严重有害的后果，初步看来这可能会有点违反直觉 。
但这种差异可以用Stewart-Fencl物理化学方法来解释。在这个模型中，任何酸碱变化都是水分解成质子而不是酸本身积聚的反映。因此，所有强酸如乳酸在水中的生理pH下完全解离，从而产生质子。强离子差异（SID）是强阳离子与和强阴离子浓度之和的差值：[SID]=[Na+]+[K+]+[Ca2+]+[Mg2+]−[Cl−]−[其他强阴离子]
因此，在休克状态下，乳酸生成的增加和细胞水平的乳酸清除效率的降低导致乳酸的净增加和细胞内pH的下降。为了维持生理范围内的细胞内pH值（7.15-7.25），单羧酸盐转运蛋白通过质膜排出乳酸和H+。在Stewart模型之后，累积的细胞外乳酸通过生成质子降低SID并降低细胞外pH值。
因此，根据Stewart方法，在氯、血红蛋白及PCO2恒定情况下，乳酸的积累总是与乳酸酸中毒相关。然而，伴随代谢性酸碱紊乱的乳酸性酸中毒是最常见的情况。

调节心脏或血管平滑肌细胞（VSMCs）的细胞内和细胞外pH对于维持稳定的血流动力学状态是至关重要的。如上所述，无论涉及何种机制，休克状态下的乳酸生成导致细胞内和细胞外pH下降，并且最经常导致血流动力学衰竭。这种严重的乳酸酸中毒是多器官功能衰竭的致病因素还是患者临床状态的生物标志物仍然是一个持续的争论。在这种情况下，严重的乳酸性酸中毒在实验研究中总是对心血管功能造成负面影响，而其纠正则抵消了其保护作用。迄今为止，还没有人类研究明确地复制这些相同的实验结果。

以下内容描述乳酸中毒在细胞和功能层面的血流动力学后果。但是，必须谨慎解释当前的数据。事实上，大部分已发表的实验数据都使用非有机酸来诱导代谢性酸中毒。因此，相关研究和发表的研究集中在由胞外乳酸积聚导致酸中毒，以通过生成质子减少SID和降低胞外pH值，这是有局限性的。通过假设推理，通常认为乳酸酸中毒的影响可能与代谢性酸中毒的影响相重叠。尽管如此，在下文中，每个包含的参考文献都将列出产生酸中毒的方式，也就是缺氧乳酸酸中毒模型（LAM）或非有机酸中毒模型（NOAM）。低氧LAM中报道的一些血流动力学效应可能部分由缺氧引起。然而，后者仍然是诱导内源性和休克相关乳酸性酸中毒最广泛使用的模型。

心肌功能障碍

在心脏细胞中，细胞内pH下降对收缩期钙瞬变幅度和随后的兴奋-收缩偶联途径（NOAM）的幅度有相当大的影响（下图）。细胞内乳酸性酸中毒的净影响是由于肌质网Ca 2+含量增加引起的钙瞬变幅度增加。三种主要机制在整体上调节肌质网的Ca 2+浓度：

1）雷诺定受体的脱敏和通过肌质网（LAM）降低的钙释放 (LAM);

2）H+的排出经由的Na+/H+交换，提高细胞内的Na+浓度，其刺激的Na+/钙2+交换，并进一步增加了胞质内的Ca2+浓度（NOAM和LAM）;

3）肌浆/内质网Ca的抑制Ca2+-ATPase（SERCA），而且还受磷蛋白的磷酸化，这反过来又增加的Ca 2+通过SERCA从细胞质摄取（NOAM和LAM）。

矛盾的是，为了增加细胞内pH值而激活Na+/H+交换体（NHE）也有可能导致细胞溶质钙和钠浓度的不利增加。

胞内和胞外乳酸酸中毒也对所有动作电位机制产生影响; 也就是内向和外向电流之间的微妙平衡。目前的文献，大多数是实验性的，根据使用的酸中毒的程度和方法报告了对动作电位的各种影响。酸中毒研究最多的方面之一是动作电位钙瞬变的变化以及与心律失常的临床相关性。从图中可以看出，细胞内代谢性酸中毒，包括乳酸来源，增加了细胞内钙瞬变，但也增加了电交替，这会影响复极电交替敏感性（NOAM）。

人们早已知道，细胞内pH值下降不仅改变了钙瞬变的幅度也改变的Ca 2+结合的肌钙蛋白C（NOAM和LAM）。这种效应均可发生在轻度至严重的急性代谢性酸中毒（LAM）中。

在心肌缺血模型中已广泛研究乳酸酸中毒对凋亡途径的影响，但在败血症诱导的心血管功能障碍中研究较少。在众多研究机制中，BNIP3（属Bcl-2的促凋亡蛋白家族的一个成员）主要有助于心肌细胞死亡（LAM）。在健康细胞中它不能被检测到，低氧条件如心肌梗塞或创伤-出血损伤促进BNIP3基因表达及其在细胞质中的积累。然而，只有缺氧与细胞内乳酸酸中毒关联后才诱导死亡途径的激活（LAM）。在细胞内乳酸酸中毒条件下，BNIP3易位至线粒体膜，从而打开线粒体通透性转换孔。此后，线粒体释放促细胞凋亡因子（细胞色素c，凋亡诱导因子等）以促进DNA酶核转位，但不激活凋亡蛋白酶（LAM）。在缺血性酸中毒的实验性内皮细胞模型中描述的其他机制涉及细胞质Ca 2+的积聚，导致凋亡蛋白酶和细胞凋亡的激活（LAM）。最后，细胞外pH值的下降也减少了心肌细胞表面上的β-肾上腺素能受体（NOAM）的数量。

心肌功能的影响

乳酸性酸中毒损害心脏功能的事实至少已经知道50多年（下图）。在离体兔心脏中，Berger和同事们证明了乳酸酸中毒抑制了心室顺应性（LAM）。在由失血性休克诱发的严重乳酸性酸中毒的体内模型中，变力性作用也被发现存在改变（LAM）。然而，人类研究尚缺乏该特定主题的内容。最近对离体人体心室小梁的研究表明，包括乳酸性酸中毒在内的轻度代谢性酸中毒能降低异丙肾上腺素的收缩性和β肾上腺素能反应（NOAM）。其它实验研究也证实代谢/乳酸性酸中毒诱导的对正性肌力药的低反应性（NOAM）。通过超声心动图评估的离体心脏功能显示，代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒，可抑制心脏舒张功能（NOAM）。

文献还广泛涉及缺血再灌注模型中代谢性酸中毒与心律失常的病理生理学。通过增加细胞钙瞬变电交替，包括乳酸酸中毒在内的代谢性酸中毒也促进复极电交替敏感性（NOAM）。事实上，复极波电交替已被用于严重心律失常如室颤发生的预后标志物。

血管平滑肌功能不全

代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒，与内皮细胞密切相关，对VSMCs产生显著影响（上图）。乳酸酸中毒在内皮细胞和VSMC中引发多级细胞内信号传导反应。

如在心肌细胞中，细胞内代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒，也改变了钙瞬变，并降低了细胞表面（NOAM）肾上腺素受体的数量。更具体地，乳酸性酸中毒经由ATP敏感性钾离子通道（NOAM和LAM）开放诱导血管平滑肌松弛。

已广泛证明，包括乳酸酸中毒在内的代谢性酸中毒也导致内皮细胞和血管平滑肌细胞中诱导型一氧化氮合酶的表达。一氧化氮的过度产生有对VSMCs直接血管扩张作用（NOAM和LAM）。

VSMC的细胞内pH调节部分依赖于酸/碱等价物的跨膜运动。已知三种表征良好的通道参与细胞内pH调节：1）NHE，其通过排出质子交换钠（NOAM）; 2）Cl-/HCO3-交换体，其维持高浓度的细胞内氯并响应于细胞内碱化（NOAM）而被活化; 3）Na+/HCO3-协同转运，其也在细胞内pH降低后被激活（NOAM）。

血管功能的影响

无论在体内和体外实验研究已经清楚地表明，严重的乳酸性酸中毒与大血管有害后果相关，尽管这些影响还没有被正式在人类中证明。在实验中，减少对增加苯肾上腺素剂量的收缩性被定义为对血管升压药的血管低反应性。研究发现，暴露于严重的酸中毒介质的健康大鼠动脉血管节段显示了其对去氧肾上腺素或钾的收缩反应（NOAM和LAM）。然而，对儿茶酚胺反应引起的血管张力的变化评估血管反应并不一定就能转化成平均动脉压的变化。事实上，动脉压力是在顺应性血管中测量的，其仅代表30％全身血管阻力。包括乳酸酸中毒在内的严重代谢性酸中毒也可以减少动脉血管的舒张，尽管这方面的文献记载较少（NOAM）。

在临床实践中没有明确的关于对血管加压药治疗的血管低反应性的定义。在休克患者中，尽管使用高剂量升压药也不能增加动脉压可作为一个建议的定义。然而，目前还没有可用的人体数据使用这个定义并能相应阐明乳酸酸中毒与血管功能受损之间的直接联系。

潜在益处

除了已知的酸中毒有害作用之外，1980年以前的实验研究报道了中度代谢性酸中毒（包括乳酸）对血流动力学有益作用的例子。因此，最近出现了关于轻度酸中毒的潜在有利影响的文献，特别是在心脏手术中，以减少术后缺血-再灌注的有害影响。

例如，在一个冠状动脉缺血再灌注综合征的犬模型中，Fujita等报道，在再灌注早期发现延长的短暂性酸中毒可减少心肌损伤（LAM）。这些酸中毒的效应可能与钙超载的减少有关，这会减弱心肌的消耗。酸中毒还会减弱嗜中性粒细胞的活化和自由基的产生。此外，一氧化氮和腺苷释放被增强，从而有助于保护心脏免受再灌注损伤（LAM）。

在酸中毒条件下，乙状结肠HbO2解离曲线发生右移，导致SaO2减少和组织O2输送增加。由于HbO2曲线的形状，这种转变的影响在正常PO2水平下通常不显著，但在PO 2水平低时很重要。体外研究已经确定酸中毒通过膜超极化激活ATP敏感性钾通道导致血管舒张。这反过来可能增加微血管流量，从而导致再灌注综合征。最后，即使违反直觉，酸中毒也会减少ATP产生和能量消耗，从而在细胞水平上避免死亡。

关于碱化治疗代谢性酸中毒的潜在有益作用的文献是有争议的。如上报道，pH≤7.15的严重乳酸酸中毒似乎对实验器官功能有害。因此，即使临床试验没有正式证明，为了恢复细胞功能，迅速纠正pH值似乎是合理的。然而，在没有确定的临床研究的情况下，大多数以下治疗方案都是基于实验数据。

高级心脏生命支持治疗流程已去除碳酸氢钠。拯救脓毒症运动还建议，对于pH> 7.15的严重乳酸性酸中毒患者，不要使用碳酸氢钠改善血流动力学或降低血管加压素需求。尽管有这些强有力的指南，在最近一次关于这一主题的调查中，67％的重症监护医生建议使用碳酸氢钠治疗代谢性酸中毒患者（包括乳酸性酸中毒）。尽管如此，什么水平的血液pH值需要使用碱进行治疗仍然存在争议。这些重症监护病患者中有37％继续开始代谢性酸中毒的症状治疗，其pH值≥7.1。文献和临床实践之间的这种差异需进一步解释。

这种大量产生二氧化碳的现象在以前的所有临床和实验研究中都被观察到。二氧化碳穿过细胞膜快速扩散，从而导致细胞内的高碳酸性，这损害器官功能。二氧化碳分压的升高也会增加血红蛋白对氧气的亲和力，并因此可能减少氧气输送。许多研究中指出的在碳酸氢盐给药后出现的乳酸水平增加，可能是组织氧输送受损的后果。此外，在使用碳酸氢盐时，所产生的碱中毒有利于葡萄糖代谢。因此，葡萄糖水平比乳酸水平下降得更快，从而使乳酸血症恶化。而且，与低pH值相比，pH值升高时乳酸氧化减少。另外，碳酸氢盐降低离子钙（在细胞收缩中发挥关键作用）。因此毫不奇怪，基于严重乳酸酸中毒的实验和人类研究并未发现碳酸氢钠对心血管功能方面任何改善的效果。因此，正如Boyd和Walley 所建议的那样，碳酸氢钠治疗的所有潜在有益作用都可能因这两种主要副作用而受到抑制。最近的一项实验研究确定了适应性碳酸氢钠治疗的心血管效应，包括在出血性休克诱导的严重乳酸性酸中毒模型中预防二氧化碳增加和离子钙减少。主要的发现是在这种特定的环境中碳酸氢盐治疗能够改善心脏和血管功能，同时提高胞内和胞外的pH。

根据这些数据，碳酸盐治疗可能在危急情况的特定病因治疗下有用。将这些结果转化为临床床边，需要在旨在确定哪些患者可从该策略中获益的临床试验中得到证实。这样一项研究的设计可能很难制定，并存在一些困难。